Nature Metabolism:线粒体应激会导致癌细胞产生耐药性?

 

癌症,人们闻之色变,全球有近六分之一的死亡由癌症造成。化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一,和手术、放疗一起并称癌症的三大治疗手段。但有时您也会听到“癌症化疗失败”,这表明癌症已产生药物耐受性,需要更换药物。产生化疗耐药的因素有多种,你有想过线粒体会是其中之一吗?

 

线粒体是存在于大多数细胞中的微小细胞器,以细胞能量工厂而闻名。最近索尔克(Salk)研究人员发现:当细胞受到应激或暴露于可能破坏DNA的化学物质(例如化学疗法)下时,线粒体会发出分子警报。 该结果于2019年12月9日在线发表在《Nature Metabolism》上,该研究可以指导设计新的癌症治疗方法,从而防止肿瘤对化疗产生耐药性。

 

Nature Metabolism

 

“线粒体是感知DNA应激的第一道防线。它会告诉细胞其余部分,'嘿,我受到攻击,您要保护好自己” Salk分子与生物学教授Gerald Shadel说。

 

细胞大多数DNA都位于细胞核内,折叠在染色体中,是从父母双方那里遗传获得的。 而线粒体有自己的DNA(称为线粒体DNA或mtDNA),仅从母亲传给其后代。 大多数细胞有数百甚至数千个线粒体。

 

Shadel实验小组先前研究表明,细胞对异常mtDNA的反应类似于它们对入侵病毒的反应-通过将其从线粒体中释放出来并诱导免疫应答来增强细胞的防御能力。

 

Shadel和同事想弄清楚受损的mtDNA释放到细胞里激活了哪些分子通路。 他们研究了部分干扰素刺激基因(ISG),这些基因通常被病毒激活。研究人员发现,受损mtDNA和病毒激活的ISG是相同的。 而且发现在化疗耐药性(如DNA破坏剂,Doxyrubicin)的癌细胞中,有相同的ISG被激活。

 

Doxyrubicin通过攻击癌细胞核DNA来消灭癌症。 但研究发现这种药物还会引起mtDNA的破坏和释放,进而激活ISG,这部分ISG有助于保护细胞核DNA免受损害-从而导致对化疗药物的抵抗力增强。 当Shadel和同事在体外和小鼠体内黑素瘤癌细胞中诱导线粒体应激时,发现这些细胞对Doxyrubicin的抵抗力显著增强,有高水平的ISG保护着细胞DNA。

 

Shadel说:“线粒体DNA在细胞内的拷贝数非常多,而它的DNA修复途径却很少,这使得线粒体成为非常好的DNA应激检测器。”

 

他说,在大多数情况下,mtDNA易受损害是一件好事-它可以保护健康细胞。 但是在癌细胞中,这使得doxyrubicin不能很好破坏癌细胞核DNA,因为它首先破坏mtDNA并引发了分子警钟作用。

 

Shadel说:“这表明,如果在癌症治疗期间可以预防损伤的线粒体DNA释放,可以有效预防该类型化疗耐药性产生。”

 

参考文献:Mitochondrial DNA stress signalling protects the nuclear genome. Nature Metabolism, 2019; 1 (12): 1209 DOI: 10.1038/s42255-019-0150-8

 

线粒体

线粒体(mitochondrion)是一种存在于大多数真核细胞中的由两层膜包被的细胞器。它拥有自身的遗传物质和遗传体系,但因其基因组大小有限,所以线粒体是一种半自主细胞器。线粒体是细胞内氧化磷酸化和合成三磷酸腺苷(ATP)的主要场所,为细胞的活动提供了化学能量,所以有“细胞的发电站”(the powerhouse of the cell)之称。除了为细胞供能外,线粒体还参与诸如细胞分化、细胞信息传递和细胞凋亡等过程,并拥有调控细胞生长和细胞周期的能力。

 

线粒体

图片来源:维基百科

 

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TraKineTM线粒体染色试剂盒(绿色荧光) 左图,用TraKineTM线粒体染色试剂盒(绿色荧光)染色的Hela细胞。

 

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TraKineTM线粒体与细胞核双染色试剂盒染色 左图,TraKineTM线粒体与细胞核双染色试剂盒染色的Hela细胞。

 

3.线粒体膜电位检测

 

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左图,用Abbkine线粒体膜电位分析试剂盒(JC-1)染色的Hela细胞。 A:红色荧光表示线粒体健康,B:绿色荧光表示线粒体健康不良(20uM CCCP中孵育30分钟)。

 

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