Hippo信号通路:YAP和TAZ作用机制

蛋白激酶Hippo信号通路由保守的激酶构成,其核心成员是上游的激酶复合物有MST/SAV/LATS/MOB和下游的转录复合物YAP/TAZ-TEADs组成,YAP/TAZ-TEADs通过控制时间和空间特异性靶基因的表达,调控细胞增殖和凋亡来控制器官大小。是一条抑制细胞生长的信号通路,例如在骨细胞分化,脂肪细胞分化,肌细胞分化中都起到一定得调控作用,此外,Hippo信号传导通路不仅在癌症发生和转移、组织再生以及干细胞的功能调控上发挥着重要的作用,同时也受到分子生物学领域的关注。

在哺乳动物中,Hippo信号通路上游的膜蛋白受体感受到胞外环境的生长抑制信号后,经过一系列激酶的磷酸化反应,最终作用于下游效应因子YAP和TAZ。YAP和TAZ继而与细胞骨架蛋白相互作用,被滞留在胞质内,不能进入细胞核行使其转录激活功能,从而实现对器官大小和体积的调控。

Hippo信号通路的作用机制有哪些呢?

1、YAP和TAZ对骨细胞分化的调控

Runt相关转录因子2(RUNX2)是一种刺激成骨作用的基本转录因子。研究发现, TAZ与RUNX2结合能强有力地促进骨发生程序的执行。将鼠骨髓来源MSCs中的TAZ敲低后在成骨条件培养, 会出现钙沉积作用丧失, 成骨细胞分化缺陷。在C2C12细胞中敲除TAZ可抑制其分化为成骨细胞, 而TAZ水平增加又会促进其向骨细胞分化。

YAP在MSCs向骨细胞分化中的作用还未完全阐明。

YAP含有一个SH3结合结构域, 可以直接与非受体酪氨酸激酶Src结合, 而TAZ缺少这一SH3结合结构域。

有研究认为, YAP也可作为RUNX2的共激活因子, 核定位的YAP突变体能促进骨形成。

然而, 还有研究发现, YAP在应答于Src刺激时, 可作为骨钙素启动子上RUNX2的共抑制因子发挥功能。

YAP与RUNX2的结合受到Src介导的YAP酪氨酸磷酸化促进, 在人骨髓来源的MSCs中, 抑制Src活性会刺激成骨细胞分化。

因而, Hippo信号通路与酪氨酸激酶信号通路交叉对话在骨细胞分化中的作用还需进一步研究。

2、TAZ对MSCs向脂肪细胞分化的调控

MSCs的另一个命运决定方向为向脂肪细胞分化, Hippo信号通路在这一过程发挥核心作用。

在3T3-L1脂肪祖细胞或鼠骨髓来源MSCs中, 敲低TAZ并在促脂肪生成条件培养, 脂肪细胞形成增加, 表明TAZ作为脂肪形成的负向调控因子发挥功能。

过氧化物增殖子激活型受体γ(PPARγ)是核激素受体超家族成员, 在脂肪形成过程中作为一个关键转录因子发挥功能。

TAZ通过结合到PPARγ的PPXY模序上抑制PPARγ活性。在脂肪形成过程中YAP是否以相似方式发挥功能目前还未进行研究。

有趣的是, MST1和MST2激酶可促进SAV1与PPARγ结合, 这种结合是由SAV1的WW结构域与PPARγ的PPXY模体介导。

在3T3-L1细胞中, SAV1表达会稳定PPARγ蛋白水平, 而SAV1敲低会导致PPARγ水平降低。SAV1与PPARγ结合可能阻断了PPARγ被泛素化通路元件接近, 并阻止蛋白酶体对PPARγ的降解。

事实上, SAV1可能也与TAZ竞争结合PPARγ, 因为这两个蛋白结合在同一个PPXY模体上。由于MST1/2与SAV1刺激LATS1/2的活性, 它们还可能通过促进TAZ磷酸化使其定位于细胞质, 间接影响TAZ与PPARγ在细胞核中结合。

SAV1是否通过调控TAZ发挥功能目前还不清楚, 但它在脂肪形成过程中的作用表明Hippo信号通路其他元件也参与了这一过程。

3、YAP和TAZ和对MSCs向肌细胞分化的调控

成体骨骼肌的再生主要通过肌卫星细胞增殖与分化完成, 肌发生分化因子1(Myo D)、肌肉调节因子4(Mrf 4)以及myogenin等转录因子在肌卫星细胞分化中起作用。

研究发现, 除肌卫星细胞外, 存在于成体许多部位中的MSCs也能支持骨骼肌再生。

在肌卫星细胞中, 异位过表达TAZ会以一种Myo D依赖性方式增强生肌基因表达并加速肌纤维的形成, 而TAZ敲低会延迟生肌分化。

与此类似, 在MSC样细胞中, TAZ与Myo D共表达会加快Myo D诱导的生肌性分化。

进一步研究显示, 在MSC样细胞和成肌细胞中, TAZ通过WW结构域与Myo D相互作用, 增强Myo D与myogenin基因启动子结合, 激活myogenin和MCK基因转录, 诱导肌细胞终末分化的发生。

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