1、Nature：FOX转录因子突变方式诠释前列腺癌治疗新靶点
近日，来自密歇根大学罗盖尔癌症中心的研究人员在《Nature》杂志上发表了题为“FOXA1 mutations alter pioneering activity, differentiation and prostate cancer phenotypes.”的研究论文，发现了基因突变的三种方式。
密歇根大学分子和细胞病理学研究人员发现相同的基因可以通过三种不同的方式转化为致癌基因。一种方式就是在细胞核内快速移动；另一种方式是与染色质紧密结合；还有一种方式就是无限扩大。”
第一种突变的特点在于速度。如司机在市区道路上高速行驶，超速行驶的代价就是出现车祸现场。同样，FOXA1转录因子在DNA中的传播速度更快，这就诱发雄激素受体激活促癌基因的表达。这些突变往往出现在前列腺癌早期。
第二类突变方式有些狂暴。这种突变会与DNA紧密结合，使得癌症具有侵略破坏性。这种突变导致部分FOXA1分子被切断。这个截短的分子与DNA紧密地结合在一起，阻止了正常的FOXA1结合。这些突变存在于致死激素治疗抗性前列腺癌中，并促进癌症扩散到远处。
第三类突变方式就是抢占“C位”不断壮大。FOXA1基因组位置不断进行重新复杂的排列，造成FOXA1或其他致癌基因过度表达。换句话说，扩增的致癌基因以生物学上能听到的最大音量工作。这可能发生在早期和转移性癌症中。
Rogel癌症中心的研究小组现在除了对三种新的FOXA1突变进行分类外，还明确了FOXA1作为致癌基因驱动因子的作用。第一种突变与第二种突变是相互排斥的，但是第三种突变方式既能够单独存在，也可以与其它两种突变共同发生。
（评论：搞清楚基因突变方式对寻找癌症治疗方式以及理解不同患者对治疗有着不同反应有着重要的意义。）
文章来源：
Elizabeth J. Adams, Wouter R. Karthaus, Elizabeth Hoover, et al. FOXA1 mutations alter pioneering activity, differentiation and prostate cancer phenotypes. Nature. 26 June 2019
2、Nature：杨巍维教授发现尿酸代谢关键酶能抑制肺癌转移
近日，来自中国科学院杨巍维教授和李国辉教授等研究人员在《Nature》杂志上发表了一篇题为“UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis”的研究报告，研究揭示了UDP-glucose对肿瘤转移的独特影响，提出了代谢物调节蛋白功能的新模型，建立了代谢与RNA稳定性之间的新关联。
UDP-glucose 脱氢酶（UGDH）是尿酸途径中的一种关键酶，能将UDP-glucose转化为UDP葡萄糖醛酸（UDP-glucuronic acid）。Hu抗原R（HuR）是一种广泛表达的RNA结合蛋白，能与许多短寿mRNAs的3’- UTR结合提高其稳定性。
杨博士团队的实验结果表明，经过表皮生长因子受体（EGFR）活化，磷酸化的UGDH与HuR相互作用，将UDP-glucose转化为UDP-glucuronic acid，由此产生的UDP-glucuronic acid减弱了UDP-glucose介导的HuR与SNAI1 mRNA之间的关联，从而增强了SNAI1 mRNA的稳定性。
SNAI1 mRNA量的上调会启动上皮间充质转换（EMT），从而促进肿瘤细胞迁移和肺癌转移。这些发现暴露了UDP-glucose在阻止肺癌转移中的抑制作用，以及UGDH通过增加SNAI1 mRNA稳定性促进肿瘤转移的机制。
李博士的研究小组对新发现进行了分子动力学（MD）模拟，结果表明UDP-glucose和UDP-glucuronic acid均与HuR的同一RNA结合域结合，阐明了HuR和mRNA被调节的结构基础。
UDP-glucose与HuR的结合亲和力强于UDP-glucuronic acid与HuR。他们研究了HuR的两个突变体：Y63F和N134A，结果发现N134A对两种代谢产物的亲和力均比野生型和Y63F低得多，但仍能够与SNAI1 mRNA结合，用rN134A进行挽救的肿瘤细胞显示出了更多的迁移。
此外，较低水平的UDP-glucose与人类患者肺癌转移和复发密切相关，转移性肿瘤中的UDP-glucose水平比原发性肿瘤低很多，特别是远端转移患者的UDP-glucose水平更低。EGFR激活时，UGDH在酪氨酸（Y）473处磷酸化，作为尿酸途径中的限速酶，催化UDP-glucose生产UDP-glucuronic acid，患者肿瘤组织中UGDH Y473磷酸化水平高的倾向于有更强的转移率和更差的预后。
(评论：在中国每年都有60万人因肺癌死亡，这一发现很重要，为预防肿瘤转移或癌症患者的预后治疗提供一些新的思路。)
文章来源：
Xiongjun Wang, Ruilong Liu, Wencheng Zhu, Huiying Chu, Hua Yu, Ping Wei, Xueyuan Wu, Hongwen Zhu, Hong Gao, Ji Liang, Guohui Li & Weiwei Yang. UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis.Nature,https://doi.org/10.1038/s41586-019-1340-y
3、Nature：脚底老茧不影响足部敏感度
近日、来自美国哈佛大学的Daniel Lieberman等人员在《Nature》上发表了题为“Foot callus thickness does not trade off protection for tactile sensitivity during walking”的研究论文，发现足部胼胝能保护光脚走路的人的足底，且不会影响其敏感度或步态。相比之下，足底有软垫的鞋子反而会降低敏感度，改变从足部传至关节的冲力。研究人员表示底部较薄、较硬、没有软垫的鞋，如莫卡辛鞋或凉鞋凉拖 ，或能提供类似于厚胼胝的保护和敏感度。
习惯光脚走路的人足部会自然长出较厚的胼胝，在他们遇到不平整或易滑倒的表面时提供保护。现代鞋子也能提供类似保护，但会降低对触觉刺激的感知能力。此前有观点认为，较厚的胼胝也会降低敏感度；然而，研究人员对81位肯尼亚和22位美国成年人研究结果挑战了这一假说。
和预期的一样，研究人员发现习惯光脚走路的人比习惯穿鞋走路的人拥有更厚更硬的胼胝。但研究人员也发现，胼胝厚度并不会改变足底神经的敏感度。作者还指出，相比较厚的胼胝，鞋子会影响足部踩到地面时产生的冲击力，向关节输送更多能量。这种机械负荷的变化究竟会对骨骼产生哪些影响则有待进一步研究和认知。
（评论：小编觉得怎么舒服怎么来吧！）
文章来源：
Nicholas B. Holowka, Bert Wynands, et al. Foot callus thickness does not trade off protection for tactile sensitivity during walking. Nature. Jun 2019.
