细胞因子风暴的危害及诊断

 

在这次的新型冠状病毒感染肺炎疫情防控阻击战中, “炎症风暴”或者细胞因子风暴不时被人们提及,不过大家对啥是细胞因子风暴以及它的危害可能不是很了解,我们和大家一起聊聊这个话题。

 

啥是细胞因子风暴?

 

要了解啥是细胞因子风暴,首先要说下啥是细胞因子:

免疫细胞通过细胞因子彼此沟通,细胞因子是细胞释放到血液中的小分子,可以令免疫细胞冲到感染部位、吞噬遭到损伤的细胞,甚至穿透血管壁。细胞因子还可以引发炎症,令被破坏的机体肿胀、发热以及疼痛。细胞因子主要包括干扰素(IFN)、白细胞介素(IL)、趋化因子(chemokines)、集落刺激因子(CSFs)、肿瘤坏死因子(TNF),这些细胞因子由某些免疫细胞分泌,它们的作用有些是促进炎症的,有些抑制炎症的。促炎因子的作用是激活和招募其它免疫细胞,而后者分泌更多细胞因子,激活和招募更多的免疫细胞,如此形成了一个正反馈循环,当免疫系统因感染、药物、自身免疫性疾病等因素过度激活时,可能会分泌大量促炎因子导致正反馈循环会突破某个阈值而无限放大,最终形成细胞因子风暴(cytokine storm)。

 

细胞因子风暴,又称炎症风暴,是指机体免疫系统过度激活时,体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象,是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。一旦发生细胞因子风暴可迅速引起单器官或多器官功能衰竭,最终威胁生命。

 

免疫系统的日常工作是清除感染,但是如果免疫系统被激活到极限程度或者失去控制,它就会伤害宿主,极端的免疫攻击就是细胞因子风暴。细胞因子风暴是一种求助信号,目的是让免疫系统霎时间火力全开。这最后一招自杀式的攻击能够损伤病毒,但也会留下一大堆连带伤害。血管承受了其中最主要的攻势。细胞因子风暴令血管壁变得更容易穿透。因此动脉、静脉和毛细血管都开始渗出血液和血浆。细胞因子风暴还会引发一氧化氮的大量释放。这种物质会进一步稀释血液并破坏血管。所有这些因素综合起来,把血压降到了危险的水平,所以患者不是死于失血,而是死于某种类似严重感染性休克的问题。

 

细胞因子风暴

细胞因子风暴(图片来源:360图片)

 

细胞因子风暴在人类疾病编年史中扮演的重要角色

 

细胞因子风暴这个概念第一次出现是在1993年“移植物抗宿主病(GvHD)”,GvHD是移植物中的免疫细胞将宿主视为异物,攻击宿主细胞的行为。后来人类逐渐发现病毒(如SARS病毒、MERS病毒)、细菌感染也可以引起细胞因子风暴,而这时候攻击宿主细胞的,主要是患者自身的免疫细胞。

 

1918年,造成5000万-1亿人死亡的西班牙大流感有大量年轻成年人死于细胞因子风暴。2003年,SARS席卷中国时,细胞因子风暴也是导致许多患者死亡的直接原因。2009年,甲型H1N1感染导致的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者中可观察到过度的炎症表现,在这些患者中,是细胞因子风暴,而不是病毒本身导致了肺损伤。2012年的在沙特被发现的MERS感染中细胞因子风暴也是导致许多患者死亡的主要原因。2014年西非暴发的埃博拉病毒感染的最后阶段,细胞因子风暴才是夺命杀手。埃博拉病毒会立刻瞄准并感染免疫系统的细胞,其中一个目标是树突状细胞。它会静悄悄地潜入树突状细胞内部,从根本上关闭它们的报警系统。因此免疫系统并不知道它应该制造针对埃博拉病毒的抗体。在本次2019-nCoV新冠疫情中,细胞因子风暴也是引起许多患者(特别是年轻患者)死亡的重要原因。

 

新型冠状病毒如何引发细胞因子风暴?

 

新型冠状病毒第一次感染人类,此时人类的免疫系统对这种病毒没有识别能力的,一旦病毒潜入正常细胞,免疫系统将无法辨别敌我。当病毒快速繁衍,而免疫系统也忍无可忍,选择努力清除病毒时,细胞因子风暴就有可能爆发,从这点来讲,病毒的毒性取决于其诱导产生的免疫反应破坏性有多强。

 

研究表明,新型冠状病毒通过血管紧张素转化酶2(ACE2)进入细胞,因此高表达ACE2又容易进入的肺组织成为了新型冠状病毒的主要入侵对象。病毒进入肺部后,免疫系统派出大量免疫细胞前往肺组织杀敌,如此形成了肺炎,患者表现为发热、咳嗽、呼吸困难。但是这些免疫细胞因为能力不够无法准确歼灭病毒,只能无差别轰炸,并招募更多的免疫细胞前来杀敌,越来越多的免疫细胞和细胞因子聚集。一旦形成细胞因子风暴,免疫系统不一定能杀死病毒,但是肯定会杀死大量肺的正常细胞,严重破坏肺的换气功能,在肺部CT上表现为大片白色,即“白肺”,患者会呼吸衰竭,直至缺氧死亡。

 

除了肺部,ACE2在人体中还高表达于血管内皮细胞、心脏、肾脏、肝脏、消化道等器官,所有表达ACE2的组织器官都可能是新型冠状病毒与免疫细胞的战场。病毒攻击消化道,会使患者腹泻、恶心,还会造成粪-口传播。攻击肾脏,患者表现为蛋白尿、血肌酐升高等肾功能不全症状,因此住院患者应注意检测肾功能,尽早保护肾脏功能。新型冠状病毒感染的ICU患者并不都是急性呼吸窘迫综合征,还有休克、急性心肌损伤、心率失常、急性肾损伤等并发症,患者死因也不仅是呼吸衰竭,许多死亡病例是死于心脏、肾脏、肝脏衰竭,而令这些脏器受损的主要原因就是病毒诱发的细胞因子风暴。

 

细胞因子风暴的诊断

 

细胞因子风暴的诊断主要依赖检测血液中的炎性因子有无升高。然而,实际上不同的病毒并不是通过完全一样的机制引发细胞因子风暴,所以会引起不同的细胞因子变化。比如SARS相关的细胞因子风暴主要与IL1B、IL6、IL12、IFNγ、IP10 以及MCP1相关,MERS冠状病毒引起的细胞因子风暴主要与IFNγ、TNFα、IL15 和IL17相关。而这次的新型冠状病毒的表现又不一样,在2020年1月24日,《柳叶刀》发表了一篇武汉大学中南医院41名新型冠状肺炎的回顾性研究,在该研究中,重症患者相比轻症患者,血浆多种促炎因子(IL2、IL7、IL10、GSCF、IP10、 MCP1、MIP1A、TNFα)表达水平明显更高,而这些炎性指标提示重症患者发生了细胞因子风暴

 

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