当我们决定走路时，大脑通过平行的神经元通路向脊髓腰区的执行中枢下达指令。脊髓损伤（SCI）分散了这种精密组织的通信系统，导致严重的运动缺陷或瘫痪。大多数SCIs在损伤下方保留了完整的神经组织，这些神经纤维仍然与执行中心相连。但由于不明原因，这些解剖完整的连接在功能上仍然处于休眠状态。Chen等人在《Cell》杂志上撰文指出，减少脊髓损伤区域内抑制性神经元的兴奋性，可以使这些休眠的连接传递大脑的指令，并促进患有脊髓损伤、导致完全瘫痪的小鼠的部分运动恢复。
长期以来，人们一直认为，在脊髓损伤后恢复运动需要精确重建损伤前的电路连接。然而，SCI后自发电路重组的证据对这一观点提出了质疑。例如，考虑脊柱在两个交错的地方的两侧被切断的损伤。尽管来自大脑的下行通路在第一或第二损伤处都被切断，但是在到达第二切口的大脑中的神经元和位于切口之间的局部神经元的投射之间可以形成新的接触。这些接触者建立了“绕行”电路，将足够的信息传递给执行中心，以恢复基本的运动能力。但到目前为止，触发这些绕行继电器形成和激活的实验程序要么没有临床相关性，要么只是暂时的。
恢复神经元中继电保护电路的平衡
Chen及其同事开始寻找一种永久性的方法，使继电保护电路在损伤后能够正常工作。他们用一组已知可调节神经元活动的化合物注射了已经交错脊髓损伤的小鼠。其中一种化合物名为CLP290的小分子，可以恢复受损小鼠的运动。
CLP290激活一种名为KCC2的蛋白质，它是钾离子和氯离子的转运蛋白，负责维持后者在神经元中的功能水平。神经递质分子如GABA或甘氨酸在靶神经元表面开放氯离子通道，使氯离子（Cl-）以浓度梯度流入细胞，导致神经元抑制。通过泵出Cl-，KCC2可以控制浓度梯度，从而限制这些神经递质抑制靶神经元的强度。
SCIs会导致受损神经元中KCC2的水平降低。Chen等人研究了增加小鼠体内KCC2水平的影响，无论是在SCIs以下的腰椎脊髓中，还是在交叉损伤之间的中继回路中。为了做到这一点，他们使用了不同的基因工程小鼠，使他们能够调节KCC2在脊髓三种主要类型神经元中的表达——抑制性、兴奋性和运动神经元。作者发现交错病灶间抑制神经元中KCC2表达的增加可以重现CLP290治疗的效果，而其他方法则不能。
同样，作者发现损伤介导的KCC2下调位于交错病灶之间的抑制性神经元中增加了细胞的活性，从而抑制了局部中继回路的能力，使这些回路处于休眠状态。CLP290通过阻止KCC2的下调来恢复继电器电路的功能，从而保持抑制和兴奋之间的平衡。此外，研究人员表明，CLP290并未影响新神经元的生长——仅通过恢复中继电路中的这种平衡就可以触发恢复。
最后，Chen等人通过两个实验证明，在CLP290处理的小鼠中，大脑指令是通过重新激活的继电器传递的。首先，大脑皮层的电感应信号被传递到损伤下方的运动神经元，导致后肢肌肉的激活。第二，交错损伤之间的神经元对运动活动的反应在接受治疗的小鼠中比未接受治疗的小鼠更为活跃。作者的研究结果很重要。总之，他们表明，神经介导的对受损脊髓中继回路的过度抑制是阻止解剖完整但功能休眠的神经通路在脊髓损伤后促进运动的关键机制。
这些发现的临床意义是什么？Chen等人使用了一种小分子，即使浓度很高，在小鼠中也能很好地耐受。然而，这种治疗对严重SCI患者的相关性尚不清楚。作者的实验模型很难模拟人类常见的严重脊髓挫伤，在这种挫伤中，几乎所有假定中继神经元在受伤部位上方的连接都中断了。因此，目前尚不清楚作者的结果是否可以在临床相关SCI后被复制。事实上，因为CLP290不会促进新的神经连接的生长，这种治疗只有在SCI中保留了相当一部分神经纤维后才会有效。此外，SCI会导致一系列有害的变化，因此有效的治疗必须针对脊髓修复和恢复的多个方面，而CLP290只针对单一机制。
然而，这种口服药物治疗与补充策略相结合，尤其是与促进脊髓中继形成的干预措施相结合，尤其具有吸引力。例如，Chen及其同事预测，CLP290治疗将与康复训练协同作用，特别是促进中继形成的脊髓电刺激。另外，移植到受损脊髓中的神经干细胞可以重建猴脊髓损伤的中继。减少移植中继线附近的神经元介导的抑制可能有助于中继线在宿主神经网络中的功能整合。在SCI医学领域，我们正进入一个激动人心的时期，多个具有强大协同潜力的干预手段正在接近临床应用。
