生物评论周报186期:Nature:首次发现糖原代谢将脂肪细胞中的葡萄糖稳态与产热机制

1、Nature:首次发现糖原代谢将脂肪细胞中的葡萄糖稳态与产热机制

2021年10月27日,来自美国加州大学圣迭戈分校Alan R. Saltiel研究小组合作在《自然》杂志上发表了题为“Glycogen metabolism links glucose homeostasis to thermogenesis in adipocytes.”的研究成果,发现糖原代谢将脂肪细胞中的葡萄糖稳态与产热联系起来。

 

研究人员发现,儿茶酚胺的糖原代谢调节对解偶联蛋白1UCP1)的表达至关重要。慢性β-肾上腺素激活导致表达UCP1的脂肪细胞中糖原积累增加。脂肪细胞特异性地删除一个支架蛋白——蛋白靶向糖原(PTG),减少了米色脂肪细胞中的糖原水平,并减弱了UCP1的表达和对寒冷或β肾上腺素受体刺激的肥胖小鼠体重下降的反应性。

 

图1 | 糖原代谢在米色脂肪细胞中增强

 

出乎意料的是,研究人员观察到糖原的合成和降解在对儿茶酚胺的反应中增加,而且糖原周转需要产生活性氧,导致p38 MAPK的激活,从而驱动UCP1的表达。因此,糖原在脂肪细胞中具有关键的调节作用,并将葡萄糖代谢与产热联系起来。

据悉,脂肪细胞通过持续表达UCP1来增加能量消耗以应对长时间的交感神经激活。

 

(评论:该研究发现了一种以前未知的代谢途径,它涉及糖原的积累和降解,可以调节脂肪细胞的能量消耗和热量产生。这一发现将糖代谢与脂肪组织产热联系起来,或将为治疗肥胖、Ⅱ型糖尿病和其他代谢性疾病提供新的思路。)

文章来源:

Keinan, Omer, Valentine et al, Glycogen metabolism links glucose homeostasis to thermogenesis in adipocytes. DOI: 10.1038/s41586-021-04019-8, 最新IF:43.07

 

2、Nature:新型抗生素克服细菌多药耐药

2021年10月27日,来自美国哈佛大学Andrew G. Myers、伊利诺伊大学芝加哥分校Yury S. Polikanov等研究人员合作在学术期刊《自然》上发表了题为“A synthetic antibiotic class overcoming bacterial multidrug resistance.”的研究成果,开发出一种克服细菌多药耐药的合成抗生素。

据悉,对抗抗生素耐药性细菌的新药匮乏,是一个日益严重的全球公共卫生问题。五十多年来,寻找新的抗生素在很大程度上依赖于天然产品的化学修饰(半合成),这种方法不适合对抗快速发展的抗生素威胁。半合成修饰通常在多功能抗生素中范围有限,通常会增加分子量,而且很少允许对基础支架进行修改。如果设计得当,全合成路线可以轻松解决这些缺陷。

研究人员报告了结构指导下的设计和基于成分的刚性oxepanoproline支架合成,当它与克林霉素的氨基辛糖残基连接时,产生了一种具有特殊效力和活性谱的抗生素,研究人员称之为iboxamycin。iboxamycin对ESKAPE病原体有效,包括表达Erm和Cfr核糖体RNA甲基转移酶的菌株,这些基因的产物对所有针对大核糖体亚单位的临床相关抗生素,即大环内酯类、林可酰胺类、酚类、噁唑烷酮类、胸腺素类和链霉素类都有抗性。

Fig 2 | iboxamycin与细菌核糖体结合的高分辨率电子密度图。

 

iboxamycin与细菌核糖体以及与Erm甲基化的核糖体复合物的X射线晶体学研究,揭示了这种活性增强的结构基础,包括抗生素结合后m62A2058核苷酸的位移。iboxamycin在治疗小鼠的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染方面具有口服生物利用性、安全性和有效性,进而证明了在抗药性不断增加的时代,化学合成提供新抗生素的能力。

 

(评论:证明了合成化学的重要性,更有助于研发对抗耐药菌的合成抗生素。)

文章来源:

Mitcheltree, Matthew J., Pisipati, Amarnath et al, A synthetic antibiotic class overcoming bacterial multidrug resistance. DOI: 10.1038/s41586-021-04045-6, Nature:最新IF:43.07

 

3、Science:p21胁迫下诱导免疫监视机制

2021年10月29日,来自美国梅奥诊所儿科和青少年医学系Jan van Deursen和美国梅奥诊所分子药理学和实验治疗学系Hu Li研究组合作在期刊《科学》发表了题为“p21 produces a bioactive secretome that places stressed cells under immunosurveillance .”的新成果。他们发现p21 产生一种生物活性分泌组,使受压细胞处于免疫监视之下。

 

Fig 3 | 工作模型

 

他们报告细胞周期抑制剂 p21 将细胞置于免疫监视之下,以建立控制细胞命运的生物计时器机制。p21 在选择的基因启动子处激活视网膜母细胞瘤蛋白 (Rb) 依赖性转录,以产生复杂的生物活性分泌组,称为 p21 激活的分泌表型 (PASP)。PASP 包括趋化因子 CXCL14,它能迅速吸引巨噬细胞。

如果细胞在 4 天内使 p21 正常化,这些巨噬细胞就会脱离,但如果 p21 诱导持续存在,它们就会极化为 M1 表型,淋巴细胞会产生细胞毒性 T 细胞反应以消除靶细胞,包括肿瘤前细胞。 因此,p21 在胁迫下同时诱导细胞增殖停滞和免疫监视。

据了解,免疫细胞识别并破坏受损细胞,以防止它们通过仍然知之甚少的机制引起癌症或其他病理。

 

(评论:鉴定发现了经典的细胞周期蛋白依赖性激酶p21在应激状态下作用“侦察兵”发挥免疫监控作用,通过促进细胞释放趋化因子CXCL14等招募巨噬细胞,清除机体中危险的存在,同时又具有生物内在“计时器”功能,在应激胁迫撤出的情况下促进衰老分泌表型的缓解,从而解除多细胞内的警报,促使机体恢复正常状况。)

文章来源:

Ines Sturmlechner, Cheng Zhang et al,  p21 produces a bioactive secretome that places stressed cells under immunosurveillance. DOI: abb3420, 最新IF:41.037

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