饿了吗?让细胞自噬吧!

瑞典斯德哥尔摩当地时间3日中午11时30分,2016年诺贝尔生理学或医学奖授予日本科学家大隅良典,以表彰他发现了细胞自噬Autophagy)机制。
大隅良典细胞自噬

(图1)

 

从六十年代Christian de Duve提出自噬这一概念开始,长久以来由于不了解这一过程相关的具体基因,这一领域的研究进展非常缓慢。而近三十年间,得益于上世纪九十年代大隅良典通过筛选上千株酿酒酵母后发现的十几个自噬相关基因(autophagy-related genes, ATG),自噬的研究获得了迅猛的发展。以这些自噬核心基因为基石,自噬的发生和调控的分子机制的研究才得以迅速地开展,各种基因敲除或突变动物模型才得以构建,从而揭示出自噬在生理和病理过程中不胜枚举的关键作用和意义。

 

Autophagy一词源自希腊。前缀auto-,意思是“自己的”,而phagein,则译为“吃”。细胞自噬,顾名思义就是细胞自己“吃”自己(图2)。简单的来说,细胞自噬就是真核生物的细胞把自己一些已损坏的蛋白质或细胞器等通过溶酶体“吃掉”,快速地提供能量和原材料来维持自身的正常运转。这就好比废品回收站处理废旧,先将废旧回收到指定地点,经过一系列处理后实现再利用。

 

细胞自噬过程

(图2 细胞自噬过程)

 

细胞自噬分类

 

根据细胞“废物”进入溶酶体方式的不同,细胞自噬可以分为三类:宏自噬(Macroautophagy),降解底物被双层膜的自噬泡包裹后与溶酶体融合降解;微自噬(Microautophagy),不需要自噬泡,通过溶酶体直接包裹底物降解;分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy, CMA),通过像热休克蛋白70(heat shock cognate protein of 70 kDa, hsc70)等分子伴侣蛋白特异性识别含有QREFK或VDKFQ基序的胞质蛋白结合底物,然后与溶酶体膜上LAMP-2A蛋白作用转移至溶酶体降解。目前宏自噬是最受关注的,其机制也最为清楚,很多研究中将宏自噬狭义地等同于细胞自噬。下文中所提到的自噬也是只宏自噬。虽然三种自噬发生的过程和降解底物不一样,但是在应对外界压力刺激和清除细胞内的废物时同样地起着不可或缺的重要作用。

 

自噬发生过程与功能

 

自噬发生过程大致分为四个阶段:自噬起始隔离膜形成;自噬体的形成;自噬体与溶酶体的融合;自噬体的降解。

 

细胞自噬与细胞凋亡、细胞衰老一样,是十分重要的生物学现象,参与生物的发育、生长等多种过程,细胞自噬的异常与帕金森症、Ⅱ型糖尿病和其他一些老年疾病有关。自噬基因突变也可能导致遗传病,而自噬机制被干扰还可能导致癌症。如今,已经研究人员在根据不同疾病的自噬来研发药物。

 

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