氧气是需氧生物时刻不能缺少的物质，人类心脏停止跳动数分钟就会导致大脑发生不可逆损伤，血液供应完全中断超过10分钟就很容易发生脑死亡，所以氧气对维持正常细胞的功能十分重要。其实氧气也是影响基因表达的关键因素，研究比较充分的一种调节方式就是低氧诱导因子，在氧气不足时，许多细胞内这种转录因子的水平增加，启动众多低氧相关基因表达。最近有学者发现低氧的另外一种基因调控方式，就是细胞缺氧会导致基因甲基化，而这种甲基化增强可能会促进肿瘤细胞的增殖。
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DNA甲基化能沉默基因表达，是一种研究比较充分的表观遗传学调节方式，DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而抑制基因表达。甲基化调节有两个方向，一是DNA甲基化，另一类是甲基化DNA的去甲基化。DNA甲基化主要形成5－甲基胞嘧啶和少量的N6-甲基腺嘌呤及7－甲基鸟嘌呤。如在甲基转移酶的催化下，DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基，形成5－甲基胞嘧啶。去甲基化有主动和被动两种方式。主动途径是由去甲基酶的作用，将甲基基团移去的过程。最新研究发现，肿瘤细胞缺氧导致细胞基因去甲基酶活性不足，导致基因甲基化，从而干扰某些抑癌基因表达，促进肿瘤生长。这是由 Diether Lambrechts教授等获得的主要研究结果，刚刚在线发表在《自然》上。
肿瘤发生往往是因为遭遇某种致癌因子，单个细胞DNA偶然发生突变，随后异常细胞快速增长。这些基因突变干扰正常细胞功能，但有利于癌细胞生长和存活。除了基因突变外，越来越多的研究发现，即使没有基因突变，肿瘤也可以发生，往往是细胞表观遗传学水平上发生了改变。表观遗传学是在基因不发生改变情况下，基因表达水平的改变。尽管表观遗传变化不影响遗传密码，但是可以强烈干扰基因表达，促进癌细胞生长。但到现在为止，调节表观遗传变化的信号仍然不十分清楚。
考虑到DNA甲基化导致抑癌基因表达被抑制是许多肿瘤的常见表现，Lambrechts教授等研究了DNA甲基化这种表观遗传学调节方式。首先分析了3000名患者肿瘤组织，揭露了氧气短缺和肿瘤生长之间的联系。研究人员于是提出假设：干扰肿瘤供氧会干扰癌症进展吗？他们利用老鼠证明正常血供足以避免肿瘤恶变。
他们研究的目标分子是TET蛋白。2009年，Anjana Rao等发现哺乳动物中存在一种DNA双加氧酶——TET蛋白(Ten-Eleven-Translocation)，在体外可将5-甲基胞嘧啶氧化成5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），5hmC稳定存在于胚胎干细胞及浦肯野细胞中，提示5mC可能通过氧化途径经由5hmC最终转化成不甲基化的胞嘧啶。Lambrechts教授等发现，低氧对TET蛋白活性的调节只依赖于细胞内氧分压，与TET基因表达、低氧诱导因子、低氧相关代谢和基因表达调节完全无关。
Lambrechts说：“研究表明，这些表观遗传学改变是由肿瘤所在环境缺氧引起。氧气是DNA去甲基化酶的必须条件，氧不足时，去甲基化活性下降，导致甲基化过多保留。大概一半多的肿瘤甲基化是因为缺氧导致。对乳腺、膀胱、结肠直肠、头颈部、肾、肺和子宫肿瘤中有广泛影响。”Bernard Thienpont说：“我们的新见解可能对癌症治疗造成巨大冲击。首先，用基因甲基化改变可间接分析肿瘤曾经的氧供，这对于精准预测肿瘤的行为，选择理想的治疗方法有价值。其次，为现有血管靶向治疗带来了光亮。不仅有助于肿瘤化疗，帮助抑制新变异。反过来有助于减低复发肿瘤的攻击性。”
本文转载自《科学网-孙学军 》
