自从1997年，科学家们发现PTEN作为肿瘤抑制基因，其肿瘤抑制的功能和机制就被广泛地研究，已经发表的论文高达12000多篇。其编码蛋白磷酸酯酶与张力蛋白同源物，具有磷酸酶活性，可以调节磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的水平，从而抑制磷脂酰肽3激酶(PI3K) 信号通路。PI3K信号通路在细胞新陈代谢、生存、增殖、细胞凋亡、生长和迁移起着非常重要的作用，PTEN也是因此可以发挥其肿瘤抑制的功能。如下为PTEN的蛋白结构及其拮抗PI3K/AKT通路的功能示意图。最近，许多研究表明，许多参与免疫信号传递通路和免疫细胞发育的蛋白质受PTEN调控， 意味着PTEN可能也在免疫活动中扮演者重要的角色。
一、PTEN在适应性免疫的调控功能
适应免疫反应应答是一个重要的免疫过程，免疫细胞可以特异性识别抗原，呈递给T细胞，诱导B细胞产生特定的抗体。最近的研究表明PTEN在适应性免疫细胞的功能调节和发育方面有重要作用，大多数这些功能也和其PI3K信号通路的调控有关。
- PTEN对T细胞的免疫功能影响
1.1 Juntilla and Koretzky研究表明PI3K/AKT信号通路在胸腺细胞生存和增殖在β-selection检查位点是非常重要的，在对小鼠研究中，在胸腺细胞中有条件地删除PTEN ，PI3K可能影响 V-DJ 反馈抑制在β-selection过程中。
1.2 PTEN还影响细胞的分化，早期PTEN基因敲除会导致外围淋巴瘤和自身免疫。在最终分化的CD8+ T细胞，PTEN的删除抑制记忆CD8+ T细胞的发育和生存，这是通过抑制IL-7和IL-15受体的表达来实现的。
1.3 PTEN在T细胞激活中也有重要的作用，T细胞激活需要两个信号，一个抗原特异性的TCR信号和一个协同刺激信号，单独的TCR激活对启动T细胞无效。在PTEN基因敲除的CD4+ T细胞中，单独TCR刺激，而没有CD28的协同刺激足以诱导PI3K通路的超活化，增加IL-2的表达。然而，另一项研究中，敲除T细胞中class 1A PI3K的所有调节亚基，在两个协同信号的刺激下，并不影响T细胞的增殖。这两种研究的差异性还需要在为了继续被证明。
1.4 在黑色素瘤细胞中，PTEN作为STAT3依赖的信号传感器和活化剂，可以负调控抑制免疫力的细胞因子的表达，包括IL-6, IL-10和CEGF。
- PTEN对B细胞的免疫功能影响
B细胞的激活部分依赖与CD19在细胞间的信号传递，这和AKT信号的激活密切相关。PTEN对AKT信号通路的负调控影响B细胞的增殖、激活和生存。PTEN负责监管B1，滤泡性B细胞，边缘区B细胞等B细胞子集，对淋巴细胞分化过程中免疫球蛋白重链C区表达的转换是需要的。缺乏PTEN的小鼠，生产自身抗体的B1 B cells数量增加。此外，PTEN还参与阴性选择的抑制，促进pre-B细胞的致癌转化。
二、PTEN在先天免疫和 抗病毒防御的调控功能
PTEN也与先天免疫有关，在人类,先天免疫系统包括免疫细胞,如巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤(NK)细胞,和先天免疫分子,如模式识别受体(PRRs), 促炎性细胞因子、干扰素。此外，非免疫细胞也与先天免疫力有关。
PTEN相关的AKT信号通路在免疫和炎症反应方面的功能是有争议的。骨髓细胞中PTEN的缺失可以增强巨噬细胞吞噬作用，减少肺中性粒细胞的流入，减少TNF-α,增加IL- 10 提高S. pneumonia感染的存活率。此外，PTEN作为NK细胞定位的一个重要的调节器。
最近，有研究证明PTEN可以直接调节IFN反应信号通路，从而在抗病毒先天免疫发挥关键作用。干扰素调节因子3 (IRF3) 在Ser97位点的磷酸化可以阻止IRF3进行入核转运，PTEN磷酸酶可以使Ser97脱磷酸化，因此释放IRF3. 因此,敲除PTEN基因可以破坏核输入核IRF3的激活。PTEN -衰竭细胞或PTEN缺乏的癌细胞，type I IFN应答较弱，并且对病毒感染更敏感。这种类型的IFN调控信号通路可能不仅会影响到抗病毒的先天免疫反应，也有抗肿瘤作用。这一发现可能解释了为什么PTEN缺乏的肿瘤细胞更能允许IFN敏感的溶瘤病毒进入，这可能有助于在未来优化溶瘤病毒治疗方案。如下为PTEN使IRF3去磷酸化,调控核输入的示意图。
三、总结
PTEN在免疫方面的作用才刚刚开始研究，我们也相信PTEN在未来会开花结果。虽然PTEN 的主要功能已经很好地记录，但关于潜在机制的一些关键问题尚待解答。例如,大多数 PTEN的区域是结构化的，但还不完全清楚 PTEN是怎么形成二聚物，是否有其他蛋白质参与了二聚体和单体的转换。关于PTEN的免疫调节，它在T细胞作用的研究已有进展，在B细胞发育和先天免疫反应的功能还远未明确。PTEN对 IRF3激活和IFN应答至关重要可能只是其先天免疫功能的冰山一角，当前对PTEN在适应性免疫系统中的作用了解也主要局限于PI3K / AKT信号通路。总之，了解其免疫学方面的作用和调控机制还有很长的路需要走，希望有助于未来对人类癌症和病毒性疾病开展PTEN相关疗法.
