2023年8月2日，来自比利时布鲁塞尔自由大学Cédric Blanpain等研究人员合作在学术期刊《自然》上发表了标题为“Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer.”的研究成果，发现药理靶向netrin-1可抑制癌症的EMT。同时另一篇“Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer”，发现该药物的首次人体临床试验，展示了它对晚期子宫内膜癌个体患者的作用，表明这一抗肿瘤策略值得进一步研究。
据了解，EMT调控着肿瘤的发生、发展、转移和对抗癌疗法的耐药性。尽管人们在了解EMT及其在癌症中的调控机制方面取得了很大进展，但目前还没有发现针对EMT的药物治疗策略。
抗netrin-1治疗可抑制人类癌细胞中的EMT
研究人员发现在一个表现出自发上皮细胞向间质转化（EMT）的原发性皮肤鳞状细胞癌（SCC）小鼠模型中，netrin-1上调。NP137是一种阻断netrin-1的单克隆抗体，目前正用于人类癌症的临床试验（ClinicalTrials.gov编号NCT02977195），通过服用NP137对netrin-1进行药理抑制，可以降低皮肤鳞状细胞癌中EMT肿瘤细胞的比例、减少转移数量并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。单细胞RNA测序显示，对照组SCC存在不同的EMT状态，包括上皮、早期和晚期混合EMT以及完全EMT状态。
相比之下，服用NP137可阻止癌细胞向晚期EMT状态发展，并维持肿瘤上皮状态。短发夹RNA敲除EPCAM+肿瘤细胞中的netrin-1及其受体UNC5B可在没有基质细胞的情况下抑制体外EMT，并调节促进肿瘤上皮状态和限制EMT的共同基因特征。为了评估这些发现与人类癌症的相关性，研究人员用NP137处理移植了A549人类癌细胞系的小鼠。netrin-1抑制剂可减少这些移植的A549细胞的EMT。
总之，这些研究结果确定了一种靶向癌症EMT的药理学策略，为抗癌疗法开辟了新的治疗途径。
Netrin-1是一种胚胎分泌的层粘连蛋白相关糖蛋白，在神经元导航、血管生成和细胞存活中起关键作用 Netrin-1主要在胚胎发育期间表达，已显示在大比例的人类肿瘤中由癌细胞和肿瘤微环境两者再表达.特别是这已被证明发生在炎症相关的结直肠癌、转移性乳腺癌、肺癌、神经母细胞瘤、淋巴瘤 和黑素瘤.在模拟这些疾病的临床前模型中，netrin-1及其受体之间的干扰足以触发癌细胞死亡并诱导肿瘤生长抑制。
基于这些发现，开发了中和netrin-1并阻断netrin-1-UNC 5 B相互作用的单克隆抗体（mAb），称为NP 137 并在1期试验中对晚期实体瘤患者进行了初步的安全性和有效性评估（ NCT02977195）.由于在剂量递增阶段在妇科病例中观察到一些客观反应，试验的扩展阶段在携带子宫内膜肿瘤的患者中富集。还建立了一个特定的队列，在治疗前后强制性活检，用于转化研究。这项试验的初步数据在2019年ESMO会议上披露14，但试验仍在进行中，患者继续接受治疗，最终分析后将全面报告结果。
在这篇文章中，我们报告了与1期研究平行产生的翻译数据，包括子宫内膜癌患者，并提供了一系列临床前和活检数据，证明NP137不仅减少了肿瘤细胞数量，而且还引发了上皮间质转化（EMT）特征的抑制，最终增加了肿瘤对化疗的敏感性。
这两项研究显示，一种治疗性单克隆抗体NP137在小鼠模型中能够抑制子宫内膜癌和皮肤癌肿瘤的生长和转移。其中一项研究还报道了该药物的首次人体临床试验，展示了它对晚期子宫内膜癌个体患者的作用，表明这一抗肿瘤策略值得进一步研究。
文章来源：
Lengrand, Justine, Pastushenko et al,Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer.DOI: 10.1038/s41586-023-06372-2 Nature：最新IF：69.504
Philippe A. Cassier, Raul Navaridas, Melanie Bellina et al, Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer.
