2023年10月25日，来自美国麻省大学Dohoon Kim及其研究团队在学术期刊《自然》发表了标题为“Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells.”的研究成果，发现干扰糖核苷酸清除是癌细胞的治疗弱点。
据介绍，确定哪些代谢步骤是癌细胞存活所特别需要的，但在正常细胞中却是可有可无的，这仍然是一项挑战。
研究人员报告了糖核苷酸生物合成途径中的一个治疗漏洞，该漏洞可被癌细胞利用，但对正常细胞的影响有限。对条件性必需代谢酶的系统研究发现，UXS1是一种高尔基体酶，可将一种糖核苷酸（UDP-葡萄糖醛酸，UDPGA）转化为另一种糖核苷酸（UDP-木糖），只有在其上游酶UGDH表达量较高的细胞中才是必需的。之所以存在这种条件关系，是因为需要UXS1来防止UGDH产生的UDPGA过量积累。
研究团队在19种不同组织来源的癌细胞系中对UXS1进行了CRISPR-Cas9基因敲除。这些癌细胞系具有不同水平的UGDH mRNA表达，但研究结果显示，UXS1的缺失仅对高表达UGDH的细胞系有害。
UDPGA生产代谢途径的简图。圆圈表示代谢产物，红色表示UDPGA。
UGDH是一种NAD+依赖性酶，可催化UDP-葡萄糖（UDP-Glc）的双重氧化以产生UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）。值得一提的是，UXS1是UGDH的下游相关酶，它可以将UDPGA转化为UDP-木糖，防止由UGDH产生的UDPGA的过量积累。
UXS1不仅能清除UDPGA，还能通过对UGDH的负反馈限制其生成。过量的UDPGA会破坏高尔基体的形态和功能，从而阻碍表皮生长因子受体（如表皮生长因子受体）向质膜的迁移，削弱细胞的信号能力。在包括肺腺癌在内的多种癌症中，UGDH的表达都会升高，并且在化疗耐受性选择过程中会进一步增强。因此，这些癌细胞选择性地依赖UXS1对UDPGA进行解毒，揭示了UGDH含量高的肿瘤的潜在弱点。
文章来源：
Doshi, Mihir B., Lee, Namgyu et al, Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells.DOI: 10.1038/s41586-023-06676-3， Nature：最新IF：69.504
