2023年9月27日，来自美国斯坦福大学Sergiu P. Pa ca研究组在《自然》杂志上发表了标题为”Assembloid CRISPR screens reveal impact of disease genes in human neurodevelopment.“的研究成果，发现类组装体CRISPR筛选揭示疾病基因对人类神经发育的影响。
研究人员表示，大脑皮层回路的形成涉及到中间神经元从腹侧前脑向背侧前脑的生成和迁移，而在人类妊娠晚期和出生后早期发育的不可接近阶段对这一过程进行研究具有挑战性。自闭症谱系障碍和其他神经发育障碍（NDD）与大脑皮层中间神经元
发育异常有关，但这些NDD基因中哪些会影响中间神经元的生成和迁移，以及它们是如何介导这些影响的仍是未知数。研究人员之前开发了一个平台，用于研究皮层下器官组织和前脑组装体中的中间神经元发育和迁移。
研究人员将类组装体与CRISPR筛选结合起来，研究425个NDD基因参与人类中间神经元发育的情况。针对神经元生成的首次筛选发现了13个候选基因，包括CSDE1和SMAD4。随后，研究人员在1000多个前脑类组装体中进行了神经元迁移筛选，发现了33个候选基因，包括细胞骨架相关基因和内质网相关基因LNPK。
研究人员发现，在中间神经元迁移过程中，内质网在核转移之前会沿着神经元前枝移位。LNPK基因缺失干扰了这种内质网移位，导致迁移异常。
研究人员通过iPS细胞构建了“Assembloids”（端脑类组装体），并利用CRISPR筛选技术，鉴定了13个影响抑制性神经元生成的基因和33个影响抑制性神经元迁移的基因。这46个基因已经超过了神经发育障碍相关基因总数的10%，它们组成了一个神经发育障碍的亚组，其特征是对兴奋性皮层神经元的抑制不足。该研究揭示的这数十个基因在神经发育障碍中具有类似的效果，这种通过功能来分类有缺陷的基因的方法可能会加速神经发育障碍的药物开发。
这些结果凸显了CRISPR-类组装体平台在系统地将NDD基因映射到人类发育和揭示疾病机理方面的强大功能。
文章来源：
Meng, Xiangling, Yao, David et al, Assembloid CRISPR screens reveal impact of disease genes in human neurodevelopment.DOI: 10.1038/s41586-023-06564-w, Nature：最新IF：69.504
