2024年5月29日，来自美国哈佛医学院Hongli Hu等研究人员合作在学术期刊《自然》上发表了标题为“Molecular basis for differential Igk versus Igh V(D)J joining mechanisms.”的研究成果，揭示Igk与Igh V(D)J连接机制不同的分子基础。
研究人员表示，在发育中的B细胞中，V(D)J重组将Igh和Igk基因座上的数百个基因片段组装成编码IgH和Igκ可变区的外显子。V、D和J基因片段的两侧是保守的重组信号序列（RSS），其靶标是RAG内切酶。RAG在基于JH-RSS的重组中心（RC）内捕获JH-RSS后，协调Igh V(D)J重组。JH-RSS定向可使RAG扫描上游含D和VH的染色质，这些染色质通过黏连蛋白介导的环挤压以线性方式呈现。在Igh扫描过程中，RAG只稳健地利用D-RSS或与JH-RSS呈趋同（缺失）定向的VH-RSS。然而，对于Vκ到Jκ的连接，RAG利用的是来自缺失方向和反转方向簇的Vκ-RSS，这与线性扫描不一致。
短程扩散介导的原发性IGκ V（D）J重组的工作模型
研究人员描述了Vκ到Jκ连接机制的特征。Igk会发生强烈的初级和次级重排，这就给扫描测定带来了困难。因此，研究人员对细胞进行了设计，使其只进行初级Vκ到Jκ重排，并发现从初级Jκ-RC开始的RAG扫描仅终止于CTCF位点的Sis元件上游8kb处。Sis和Jκ-RC几乎不与Vκ基因座相互作用，而Sis上游4kb处基于CTCF位点的Cer元件则与基因座上的各种环路挤压障碍相互作用。与VH基因座反转相似，DJH基因座反转削弱了VH到DJH的连接；而Vκ基因座或Jκ基因座反转则允许Vκ到Jκ的连接。
这些实验共同表明，环挤压使Vκ片段靠近Cer，从而被基于RC的RAG短程扩散介导的捕获。为了确定Igk与Igh中扩散性V(D)J重组的关键机制要素，研究人员检测了由定向染色体易位产生的杂交Igh-Igk基因座中的Vκ对JH和D对Jκ重排，并确定了非常强的Vκ和Jκ RSS。事实上，与Igh-RSS相比，杂交或正常Igk和Igh基因座的RSS置换证实了Igk-RSS促进强健的扩散连接的能力。研究人员认为，Igk演化出了强大的RSS来介导Vκ到Jκ的扩散连接，而Igh则演化出了较弱的RSS，这是通过RAG扫描阻碍来调节VH连接所需的。
文章来源：
Zhang, Yiwen, Li, Xiang, Ba, Zhaoqing, Lou et al,Molecular basis for differential Igk versus Igh V(D)J joining mechanisms.DOI: 10.1038/s41586-024-07477-y,Nature：最新IF：69.504
