2025年3月11日，来自中南大学陈湘课题组在《自然—遗传学》杂志上发表标题为“Alterations in PD-L1 succinylation shape anti-tumor immune responses in melanoma。”的新突破。报道了PD-L1琥珀酰化改变影响黑色素瘤的抗肿瘤免疫反应。
免疫系统是防止肿瘤发生的关键防御系统，但肿瘤已经进化出通过改变免疫微环境来逃避免疫监视的机制，使有效根除复杂化。靶向免疫检查点蛋白的阻断疗法，如程序性细胞死亡蛋白-1 （PD-1） 及其配体 PD 配体 1 （PD-L1），已经彻底改变了癌症治疗，显著延长了各种肿瘤类型的生存期。然而，对抗 PD-L1 或 PD-1 单克隆抗体的反应率仍然不理想，在不同肿瘤中只有 15-25% 的患者反应积极。此外，大约三分之一的初始反应者复发，这凸显了对免疫检查点途径机制的不完全理解。因此，识别预测性生物标志物和耐药机制对于提高免疫检查点阻断疗法的疗效至关重要。
最近的研究强调了肿瘤代谢对抗肿瘤免疫的重大影响。肿瘤衍生的代谢物（如乳酸）会损害 T 细胞功能5，而代谢物组成的变化会影响 T 细胞活化和代谢重编程。然而，肿瘤代谢在免疫细胞功能中的作用仍不清楚。以代谢副产物水平异常为特征的肿瘤代谢可能导致免疫抑制微环境。
除了能量产生之外，线粒体代谢还通过乙酰化、丙二酰化和琥珀酰化等翻译后修饰 （PTM） 调节蛋白质功能。琥珀酰化是一种保守的 PTM，涉及琥珀酰基从琥珀酰辅酶 A 转移到赖氨酸的 ε-氨基。琥珀酰辅酶 A 是通过氧戊二酸脱氢酶 （OGDH） 对 α-酮戊二酸 （AKG） 进行氧化脱羧或通过琥珀酰辅酶 A 合成酶 （SCS） 对琥珀酸进行可逆转化而产生的。尽管乙酰化和琥珀酰化都会影响相似的赖氨酸残基，但琥珀酰化会增加负电荷，从而对蛋白质功能产生更实质性的影响。研究已经确定了线粒体酶，例如丙酮酸激酶 M2 的琥珀酰化，发生琥珀酰化，随后增强 ATP 的产生并帮助细胞在营养稀缺下存活。蛋白质琥珀酰化受酰基转移酶、脱乙酰酶和辅酶 A （CoA） 转移酶、肉碱棕榈酰转移酶 1A （CPT1A）（一种琥珀酰转移酶）、核酸内切酶和 S100A11 等调节酶 。然而，琥珀酰化在肿瘤免疫中的作用仍然知之甚少。
在本研究中，研究人员表明肿瘤细胞中 OGDH 、 SCS 和琥珀酸脱氢酶 （SDH） 的高表达加速了琥珀酰辅酶 A 的消耗，稳定了 PD-L1 并抑制了抗肿瘤反应。PD-L1 琥珀酰化通过内体-溶酶体途径诱导其降解，从而增强 CD8 T 细胞的细胞毒性。CPT1A 是一种琥珀酰转移酶，介导 PD-L1 琥珀酰化，促进其降解并促进 CD8 T 细胞活化。CPT1A 和 PD-L1 的联合表达水平可作为诊断标志物，提高对抗 PD-1 单克隆抗体 （mAb） 治疗反应的预测准确性。本研究确定了免疫检查点阻断功效的潜在生物标志物，并提出了一种新的癌症治疗策略。
文章来源：
标题：Alterations in PD-L1 succinylation shape anti-tumor immune responses in melanoma
作者：Liang, Long, Kuang, Xinwei, He, Yi et al, DOI: 10。1038/s41588-025-02077-6,最新IF：41。307
