2024年4月25日，来自美国丹娜-法伯癌症研究所William G. Kaelin等研究人员合作在学术期刊《细胞》上发表了标题为Positive selection CRISPR screens reveal a druggable pocket in an oligosaccharyltransferase required for inflammatory signaling to NF-κB.“的研究成果，发现正向选择CRISPR筛选揭示一种寡糖基转移酶中的可成药口袋。
据悉，NF-κB在多种疾病中发挥作用。许多炎症信号，如循环中的LPS，会通过特定受体激活NF-κB。
通过对表达核因子κB（NF-κB）驱动自杀基因的脂多糖（LPS）处理细胞进行全基因组CRISPR-Cas9筛选，研究人员发现LPS受体Toll样受体4（TLR4）的N-糖基化和细胞表面定位特别依赖于寡糖基转移酶复合物OST-A。工具化合物NGI-1可抑制体内的OST复合物，但其潜在的分子机制仍然未知。研究人员通过CRISPR碱基编辑器筛选出了OST-A催化亚基STT3A的NGI-1抗性变体。
这些变体与冷冻电镜研究相结合，揭示了NGI-1与STT3A的催化位点结合，并在该位点捕获了一分子供体底物dolichyl-PP-GlcNAc2-Man9-Glc3，表明这是一种非竞争性抑制机制。这些研究结果为STT3A特异性抑制剂的开发提供了理论依据并迈出了第一步，同时也说明了同时进行的碱基编辑器和结构研究在确定药物作用机制方面的威力。
文章来源：
Benjamin L. Lampson, Ana S. Ramrez et al, Positive selection CRISPR screens reveal a druggable pocket in an oligosaccharyltransferase required for inflammatory signaling to NF-κB.DOI: 10.1016/j.cell.2024.03.022，DOI: 10.1038/s41586-024-07347-7，最新IF：69.504
