2024年8月7日，来自中国科学院生物物理所赵岩团队于《自然》杂志上发表标题为”Dopamine reuptake and inhibitory mechanisms in human dopamine transporter.“的研究成果，研究提出了多巴胺再摄取的分子机制和低成瘾风险药物作用机制。
据介绍，多巴胺转运体通过将多巴胺摄取到神经元中，在调节多巴胺能神经传递中起着至关重要的作用。尽管经过几十年的研究，人类多巴胺转运蛋白的结构、底物结合、构象转变和药物结合状态仍然未知。
多巴胺是一种被深入研究的“快乐”神经递质，也是大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质，能激发人的愉悦感和满足感。它在多巴胺能神经元末梢合成，释放到突触间隙之后，激活突触前膜或突触后膜上的多巴胺受体，参与调控大脑中认知、运动、情绪和奖励等相关过程的信息传递。位于突触前膜的多巴胺转运蛋白（dopamine transporter, DAT）负责回收突触间隙中的多巴胺进入突触前神经元，从而终止多巴胺神经信号传递，维持中枢神经系统多巴胺的稳态平衡。许多精神疾病，如抑郁症、双相情感障碍、帕金森综合征和注意缺陷多动障碍，都与异常的多巴胺水平有关。由于DAT在调控多巴胺神经传递的空间和时间动态中发挥着至关重要的作用，其逐渐成为治疗这些疾病的关键靶点。
利用单颗粒冷冻电镜技术解析了人源多巴胺转运蛋白DAT未结合底物、结合底物多巴胺、结合治疗ADHD药物哌醋甲酯、结合抑制剂GBR12909以及结合Benztropine的五个高分辨率结构。
多巴胺能神经元中神经递质的传递过程
处于闭塞状态下的多巴胺结合结构精确地说明了多巴胺和相关离子的结合位置。与药物结合的结构以外向或内向的状态被捕获，阐明了底物运输过程中不同的结合模式和构象转变。与可卡因稳定的外向状态不同，GBR12909和benztropine将多巴胺转运蛋白稳定在内向状态，揭示了以前看不见的药物结合姿势，并提供了它们如何抵消可卡因影响的见解。
首次揭示了人源DAT转运过程中的外开、封闭和内开三种构象，鉴定了底物结合位点和离子结合位点，生动的展示了人源DAT在多巴胺再摄取过程中精细的底物识别和构象转换过程。同时，研究团队首次阐明了靶向DAT的精神兴奋剂药物和抗精神兴奋剂药物不同的结合模式，为开发治疗DAT相关精神疾病的药物提供了重要的指导信息。
文章来源：
Li, Yue, Wang, Xianping, Meng, Yufei, Hu et al,Dopamine reuptake and inhibitory mechanisms in human dopamine transporter.DOI: 10.1038/s41586-024-07796-0,Nature： 最新IF：69.504
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