2024年11月15日，来自美国圣犹达儿童研究医院Jian Xu和Min Ni共同合作在《科学》杂志上发表了标题为“A glutamine metabolic switch supports erythropoiesis”的重要工作进展。研究提出谷氨酰胺代谢转换支持红细胞生成。
代谢需求在发育过程中各不相同，人们对代谢活动如何影响细胞特化的理解尚不完整。红细胞发育成熟的过程由一系列复杂的代谢过程定义，许多代谢酶的遗传缺陷可导致红细胞病，例如镰状细胞病和β-地中海贫血就会表现出特定的代谢异常。然而，我们对支持红细胞生成的代谢过程及其调节相关疾病病理生理学的潜力仍不完全了解。
研究团队发现，一种氨基酸——谷氨酰胺的代谢发生了非常显著的变化，在红细胞生成的早期阶段，谷氨酰胺在干细胞中被分解作为能量来源以满足各种代谢需求，而在后期阶段则发生了完全逆转，细胞停止了分解谷氨酰胺，而是开始合成谷氨酰胺。
血红素是血红蛋白的主要成分，而血红蛋白是红细胞中负责携带氧气的蛋白质。红细胞的成熟取决于血红素的产生，而血红素在产生过程中会产生副产物铵（NH₄⁺），如果这些铵没有被及时清除，就会引起氧化应激。该研究发现，红细胞开始产生谷氨酰胺合成酶（GS），通过将谷氨酸与铵结合产生谷氨酰胺，来促进铵的清除。
小鼠红系前体中GS的缺失导致铵积累和氧化应激，损害红系成熟和贫血恢复。在β-地中海贫血中，GS活性受到蛋白质氧化的抑制，导致谷氨酸和铵的积累，而增强GS活性可以缓解代谢和病理缺陷。
研究团队进一步确定了谷氨酰胺合成酶的氧化是β-地中海贫血中这种谷氨酰胺从分解到合成的代谢转化缺陷的原因。通过增加谷氨酰胺合成酶的表达，以恢复其酶活性，从而治疗了β-地中海贫血。
总之，这一研究结果确定了一种演化上保守的代谢适应，可以用来治疗常见的红细胞疾病。
文章来源：
Junhua Lyu, Zhimin Gu et al, A glutamine metabolic switch supports erythropoiesis.DOI: adh9215.Science：《科学》，最新IF：63.714
