2024年11月20日，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Luis F. Parada团队在《自然》杂志发表了标题为“Gliocidin is a nicotinamide-mimetic prodrug that targets glioblastoma.”的重要工作进展，研究提出Gliocidin是一种靶向胶质母细胞瘤的模拟烟酰胺前药。
据介绍，胶质母细胞瘤（glioblastoma）是一种侵袭性非常高的恶性脑瘤，患者诊断后的生存时间约为10~13个月，5年生存率只有5%~10%。胶质母细胞瘤是无法治愈的，迫切需要改进的治疗方法。
研究人员发现了一种小化合物，Gliocidin，它可以杀死胶质母细胞瘤细胞，同时保留非肿瘤复制细胞。Gliocidin活性通过间接抑制肌苷单磷酸脱氢酶2（IMPDH2）来靶向胶质母细胞瘤中的从头嘌呤合成脆弱性。IMPDH2阻断会降低细胞内鸟嘌呤核苷酸水平，导致核苷酸失衡、复制应激和肿瘤细胞死亡。
一系列代谢步骤会激活Gliocidin的抗肿瘤能力
Gliocidin是一种前体药物，通过NAD+拯救通路中的烟酰胺核苷酸腺苷转移酶1（NMNAT1）酶的作用，被代谢为其具有肿瘤杀伤活性的代谢产物——gliocidin-腺嘌呤二核苷酸（GAD）。GAD和IMPDH2的冷冻电镜结构表明其进入、变形和阻断NAD+口袋。
在体内，胶质酸性蛋白穿透血脑屏障，延长原位胶质母细胞瘤小鼠的存活时间。DNA烷化剂替莫唑胺诱导Nmnat1表达，在原位患者来源的异种移植物模型中，引起协同肿瘤细胞杀伤和额外的生存益处。
总之，Gliocidin不仅拥有强大的血脑屏障穿透性，还可以精确地靶向肿瘤细胞发挥作用。其能通过抑制胶质母细胞瘤DNA和RNA的生成来促进细胞应激和死亡。这种高效的大脑渗透性和肿瘤特异性也让Gliocidin拥有了极为广阔的应用前景。这一研究揭示了胶质酸作为一种前药，有可能提高胶质母细胞瘤患者的生存率。
文章来源：
Chen, Yu-Jung, Iyer, Swathi V., Hsieh et al, Gliocidin is a nicotinamide-mimetic prodrug that targets glioblastoma.DOI: 10.1038/s41586-024-08224-z,Nature：最新IF：69.504
