2023年8月8日，来自美国纽约大学王俊等研究人员合作在学术期刊《细胞》上发表了标题为“A membrane-associated MHC-I inhibitory axis for cancer immune evasion.”的研究成果，发现癌症免疫逃避的一条膜相关MHC-I抑制轴，癌细胞表面MHC-I的首个负调控机制。
研究人员表示，免疫检查点阻断疗法给癌症治疗带来了革命性的变化，但有些癌症，如急性髓性白血病（AML），却没有反应或产生抗药性。一种潜在的抗药性模式是涉及主要组织相容性复合体I类（MHC-I）抗原递呈（AP）异常的T细胞免疫逃避。
在急性髓系白血病（AML）和一些实体肿瘤的癌细胞中，膜蛋白SUSD6和TMEM127会与MHC-I结合，并招募E3泛素连接酶WWP2泛素化MHC-I，促进MHC-I的降解，进而赋予癌细胞对免疫细胞隐身的功能。而抑制SUSD6/TMEM127/WWP2这个免疫抑制轴，就可以促进癌细胞MHC-I的抗原呈递，并以CD8阳性T细胞依赖的方式抑制肿瘤生长，延长模式动物的生存时间。
机制示意图
为了绘制这种抗药性机制的图谱，研究人员利用特异性多肽-MHC-I引导的CRISPR-Cas9在AML中进行筛选，并确定了关键的MHC-I调节因子。排名前列的负调控因子是SUSD6（surface protein sushi domain containing 6）、跨膜蛋白127（TMEM127）和E3泛素连接酶WWP2。SUSD6在急性髓细胞性白血病和多种实体瘤中大量表达，消减SUSD6可增强MHC-I AP，并以CD8+T细胞依赖的方式减少肿瘤生长。从机理上讲，SUSD6与TMEM127和MHC-I形成三分子复合物，后者招募WWP2对MHC-I进行泛素化和溶酶体降解。SUSD6/TMEM127/WWP2基因特征与癌症存活率呈负相关，这些研究结果将膜相关MHC-I抑制轴定义为白血病和实体瘤的潜在治疗靶点。
SUSD6/TMEM127/WWP2是癌细胞表面MHC-I的重要负调控因子，靶向这一组合可以增加肿瘤MHC-I的水平，破除癌细胞对免疫细胞的隐身技能，增强免疫细胞对癌细胞的监视和杀伤作用。
文章来源：
Xufeng Chen, Qiao Lu, Hua Zhou et al, A membrane-associated MHC-I inhibitory axis for cancer immune evasion. DOI: 10.1016/j.cell.2023.07.016,最新IF：66.85
