2024年8月1日，来自天津医科大学张晓东等研究人员合作在学术期刊《中国药理学报》发表了标题为“Aristolochic acids-hijacked p53 promotes liver cancer cell growth by inhibiting ferroptosis.”的研究成果，发现马兜铃酸劫持p53通过抑制铁死亡促进肝癌细胞生长。
据悉，AA被认为是HCC的一个重要危险因素。铁死亡是一种涉及肿瘤发展的调控性细胞死亡形式。
研究人员探讨了马兜铃酸（AA）增强肝细胞癌（HCC）生长的分子机制。通过生物信息学和RNA-Seq分析，研究人员发现AA与铁死亡密切相关。在HepG2细胞中，通过生物信息学分析和SPR分析验证了p53与AA的物理相互作用，结合位点包含p53的Pro92、Arg174、Asp207、Phe212和His214。基于与AA相互作用的结合位点，研究人员设计了突变体并进行了RNA-Seq分析。研究发现，该结合位点对铁死亡、GADD45A、NRF2和SLC7A11具有重要作用。
AAs劫持的p53上调NRF 2以减轻模型中的铁凋亡
功能上，这种相互作用干扰了p53与GADD45A或NRF2启动子的结合，减弱了p53在增强GADD45A和抑制NRF2中的作用；而突变体未表现出相同效果。因此，这一事件下调了GADD45A，上调了NRF2，最终抑制了铁死亡，这表明AA劫持了p53以下调GADD45A和上调NRF2，从而在HepG2细胞中抑制铁死亡。
总之，AA酸通过p53/GADD45A/NRF2/SLC7A11轴抑制铁死亡，进而增强肿瘤生长。该研究揭示了AA酸增强HCC的潜在机制，并提供了p53在肝癌中的新见解。从治疗角度看，癌基因NRF2是肝癌的一个有前景的靶点。
文章来源：
Hou, Chun-yu, Suo, Yu-hong et al, Aristolochic acids-hijacked p53 promotes liver cancer cell growth by inhibiting ferroptosis.DOI: 10.1038/s41401-024-01354-0，Acta Pharmacologica Sinica：最新IF：8.2
