2024年4月24日，来自英国弗朗西斯·克里克研究所Stephen C. West等研究人员合作在国际学术期刊《自然》发表了标题为”Mechanism of single-stranded DNA annealing by RAD52–RPA complex.“的研究成果，揭示RAD52-RPA复合物的单链DNA退火机制。
研究人员表示，RAD52对DNA双链断裂的修复、有丝分裂DNA合成和端粒长度的维持非常重要。这些功能的核心是RAD52促进互补单链DNA（ssDNA）的退火，并为BRCA2/RAD51依赖性同源重组修复提供了一种替代方法。在同源重组缺陷的BRCA1或BRCA2缺陷细胞中，RAD52失活是合成致死的，并且其异常表达与癌症预后不良有关。因此，RAD52是治疗同源重组缺陷乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的一个有望靶点。
RAD52闭环和开环的Cryo-EM结构
研究人员描述了RAD52的结构并定义了退火机制。正如之前所报道的，RAD52形成非十聚体（11个亚基）环状结构，但这些环状结构并不代表该酶的活性形式。相反，冷冻电镜和生化分析表明，ssDNA退火是由与复制蛋白-A（RPA）结合的RAD52开放环驱动的。RAD52-ssDNA复合物的原子模型显示，ssDNA位于环周围带正电荷的通道中。
退火由RAD52 N端结构域驱动，而C端区域则调节开环构象和RPA相互作用。RPA在开环部位与RAD52结合，RAD52的RPA相互作用结构域与RPA2的翼螺旋结构域之间发生了关键的相互作用。这项研究提供了整个退火过程的结构快照，并确定了RAD52-RPA复合物进行ssDNA退火的分子机制。
文章来源：
Liang, Chih-Chao, Greenhough, Luke A. et al, Mechanism of single-stranded DNA annealing by RAD52–RPA complex.DOI: 10.1038/s41586-024-07347-7，最新IF：69.504
