癌症是万病之王，但我们人体的免疫系统也不是吃素的。这个系统由免疫器官(骨髓、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾、胸腺等)、免疫细胞(淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板(因为血小板里有IgG)等)，以及免疫活性物质(抗体、溶菌酶、补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子) 组成，就像一支强大的军队。所以，癌细胞无时无刻不在面对免疫系统的围追堵截。为了逃避免疫系统的追杀，癌细胞可谓使尽了浑身解数，下面我们一起来盘点下癌细胞逃避人体免疫系统攻击的一些小花招。
一．癌细胞分泌外泌体远程对抗免疫系统
宾夕法尼亚大学的华人研究者徐小威和郭巍发现癌细胞竟会放出生物外泌体来远程干扰免疫系统。该研究以“Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response”为题发表在《Nature》上。
在前面的《免疫治疗那点事儿》中我们给大家介绍了最近兴起的免疫疗法，特别是PD-1免疫疗法。我们知道，PD-1是一种T细胞表面的蛋白质，而PD-L1存在于癌细胞表面，是与PD-1相对应的一种分子。PD-L1通过与PD-1相互作用，从而抑制T细胞的抗癌反应。而免疫治疗主要通过阻断PD-1和PD-L1的相互作用，使免疫T细胞重新活跃，释放出其应有的抗癌能力。然鹅，约有70％的患者对此没有反应。所以，甄别出可以从免疫疗法中获益的人群就显得尤为重要了。
研究者从抗PD-1治疗的黑色素瘤患者身上收集了血液样本。这种液体活检技术可以让研究人员监测肿瘤相关的免疫抑制，并了解它随着时间的推移会发生怎样的变化。这个时候，研究人员发现：黑素瘤细胞分泌一种外泌体，它是由微小脂质包裹的囊泡，直径只有红细胞的1/100。而这种外泌体表面竟携带着PD-L1，癌细胞可以通过释放外泌体来扩散这些分子。
外泌体上的PD-L1能结合T细胞，让它在与肿瘤战斗之前陷入疲惫状态，从而疏于防范，无心恋战。而当癌细胞成功避开免疫系统之时，就是癌症的诞生之日。
外泌体是具有免疫抑制性的。研究人员提出了一种模型：这些外泌体就像“无人机”一样可以对抗循环中的T细胞，丝毫不给T细胞接近肿瘤的可乘之机。
该研究并不仅仅针对转移性黑色素瘤，乳腺癌和肺癌也同样会释放携带PD-L1的外泌体。其意义在于，它为癌细胞如何系统地抑制免疫系统提供了模型。此外，它指出了一种新方法来预测哪些癌症患者会对免疫治疗产生反应，从而帮助研究者破坏免疫抑制以对抗肿瘤。
而单个肿瘤细胞能够分泌许多外泌体，PD-L1外泌体和T细胞之间的相互作用可以说是抑制全身抗肿瘤免疫系统的有效手段，这也恰恰解释了为什么癌症患者的免疫力往往较为低下。够狠毒吧？还有更厉害的，请往下看：
二．癌细胞竟能将T细胞“囚禁”在骨髓
我们刚才说到肿瘤能通过释放外泌体远程压制全身的T细胞，造成机体免疫能力下降。
近期发表在顶级期刊《自然医学》上的文章又显示，肿瘤还有更加“魔幻”的手段攻击人体的免疫系统。
美国杜克大学Peter E. Fecci教授领导的实验团队发现，进入大脑的肿瘤能使T细胞被扣押在骨髓中无法出来。他们证实造成这一后果的原因竟是T细胞出入骨髓的“签证”（T细胞表面的一个受体）丢了！这一研究可能为辅助癌症药物开辟一个新的探索领域，可以将被困的T细胞从骨髓中释放出来，有助于提高现有和新的免疫疗法的有效性。
胶质母细胞瘤（一种脑癌）引起的T淋巴细胞缺少症已经困扰了科学家40年！Peter教授是研究脑癌的专家，他的研究团队发现新确诊、还没接受治疗的胶质母细胞瘤患者的免疫力竟和艾滋病患者一样低下。健康人体内的CD4辅助T细胞的数量在700-1000（每微升）之间甚至以上，而胶质母细胞瘤病人却只有200甚至更少。同时，其他T细胞相比正常人也有大幅下降。如此低下的免疫功使他们更易受到各种感染，并可能导致癌症恶化。他们检查了患胶质母细胞瘤小鼠的骨髓，发现小鼠骨髓中的T细胞数量扩大了3 - 5倍！科学家还发现，其他免疫细胞并没有增加，仅仅是T细胞增加了。这确实出乎意料，于是，研究人员紧接着检查了胶质母细胞瘤患者的骨髓情况，证实在人体中，T细胞也在骨髓中富集。
原来T细胞都挤在骨髓里！科学家们还将其他肿瘤，如乳腺癌、黑色素瘤、Lewis肺癌和神经胶质瘤分别移植到小鼠颅腔或皮下。实验结果显示，所有移植进颅内的肿瘤都会引起T细胞在骨髓中的聚集，而皮下移植却不会。这表明，引起T细胞在骨髓中富集的原因并非与肿瘤的类型相关，而是与肿瘤长在哪里有关。
T在骨髓中富集
除了“囚禁”T细胞，癌细胞还有更加厉害的手段:
三．肿瘤细胞利用机体内的免疫调节剂逃避机体的免疫防御机制
来自匹兹堡大学医学院和UPMC希尔曼癌症中心最近发表于《Nature immunology》的新研究发现，肿瘤细胞竟然可以利用机体内的免疫调节剂促进其自身发生“免疫逃逸”。此次发现的这种生物学机制，提示了一种可能的抗肿瘤的新免疫治疗方法。
匹兹堡大学医学院免疫学教授Vignali和他的团队研究了一组称为调节性T细胞（Tregs）的免疫细胞，这种免疫细胞有助于维持免疫系统的微妙平衡。在人体内通过巩固免疫反应，保持免疫系统敏感性，进而及时捕获各种危及人体健康的威胁，但免疫系统并不是总是保持其高度敏感性，这导致自身免疫疾病的发生。为了控制整个免疫系统的敏感性，调节性T细胞（Tregs）释放出一些被称为细胞因子的小蛋白质，进而调节免疫系统的敏感性。研究证实，肿瘤细胞可以巧妙地利用肿瘤微环境中的调节性T细胞（Tregs）来躲避杀伤性T细胞的查杀，进而逃避机体的免疫防御机制。
在此次的研究中，研究员Deepali Sawant博士和他的团队试图阐明调节性T细胞（Tregs）是如何利用称为白细胞介素-10（IL-10）和白细胞介素-35（IL-35）两种抑制性细胞因子来关闭杀伤性T细胞的查杀机制的。他们在小鼠和人类肿瘤组织中发现，肿瘤微环境中的调节性T细胞（Tregs）可以产生IL-10或IL-35，但令人惊讶的是，它们并不能同时产生IL-10和IL-35。 Vignali教授表示“这一结果十分出人意料，因为他们已经预料到激活的调节性T细胞（Tregs）将会使用他们所能分泌的所有细胞因子来抑制免疫反应。与这一预测结果相反，这些调节性T细胞似乎只能分泌一种抑制性细胞因子”。
该团队随后使用小鼠癌症模型来研究肿瘤有效抑制免疫系统的机制，研究发现，这些肿瘤细胞需要两种类型的Treg细胞，即分泌IL-10的细胞和分泌IL-35的细胞同时存在时，才能抑制免疫系统。进一步研究发现，IL-10和IL-35共同作用，激活了一种名为BLIMP1的蛋白质，通过促进其表达多种抑制性细胞表面分子，如PD1，LAG3，TIM3和TIGIT，有效地抑制了杀伤性T细胞，进而降低了免疫系统检测和杀死癌细胞的能力。
