Synaptic System：谷氨酸能突触研究

谷氨酸能突触

众所周知，神经元通过突触进行通信。在突触处，传入的电信号被转化为化学信使，即神经递质。受到刺激时，神经递质从传递神经元的突触前膜释放到突触间隙，并与接收神经元的突触后受体结合。根据神经递质的类型，神经元可以是兴奋性的或抑制性的。如今，已知的神经递质有 100 多种，这使得神经元之间的化学信号传递具有巨大的多样性。在哺乳动物中枢神经系统（CNS）中，谷氨酸是主要的兴奋性神经递质。据估计，超过一半的突触释放谷氨酸，且 CNS 中几乎所有的兴奋性神经元都是谷氨酸能的。

谷氨酸能三元突触

星形胶质细胞在谷氨酸能突触中发挥着非常重要的作用，Alfonso Araque描述了星形胶质细胞是突触的第三个组成部分。所谓的“三元突触”由突触前和突触后神经末梢以及突触周围的星形胶质细胞过程（PAP）组成。神经元和星形胶质细胞可以被视为一个代谢单位。在谷氨酸能突触中，星形胶质细胞至少为神经元履行两项特别重要的任务：

1. 从突触间隙摄取谷氨酸：谷氨酸受体的过度激活对神经元具有兴奋毒性，也称为谷氨酸兴奋毒性。为了防止毒性，星形胶质细胞几乎在神经元释放谷氨酸后立即摄取谷氨酸。

2. 提供谷氨酰胺作为谷氨酸的前体：星形胶质细胞对于维持和调节谷氨酸能神经末梢的神经传递是必需的，并且它控制谷氨酸的生物合成和周转。为此，星形胶质细胞为神经元提供突触惰性的前体谷氨酰胺。谷氨酸 / 谷氨酰胺合成有两条途径——谷氨酸 / 谷氨酰胺的从头合成（图 1）和谷氨酸 / 谷氨酰胺的循环利用（图 2）。

神经元和星形胶质细胞中谷氨酸代谢失衡被认为与多种神经疾病有关。

谷氨酸的从头合成

谷氨酸是一种非必需氨基酸，不能穿过血脑屏障，因此必须在大脑中合成。通过三羧酸循环（TCA）可以进行从头合成，TCA 不仅是产生 ATP 的途径，还为生物合成提供中间体（图 1）。例如，谷氨酸来源于 α - 酮戊二酸（图 1 - 步骤 1）。从 TCA 中取出用于神经递质生物合成的中间体必须立即补充，以确保代谢物的持续可用性。在哺乳动物中，草酰乙酸（OAA）通过丙酮酸羧化酶（PC）催化丙酮酸羧化来补充，这种酶几乎只在星形胶质细胞中表达，很少在神经元中表达（图 1 - 步骤 2）。因此，大多数神经元无法从头合成谷氨酸。这意味着谷氨酸能神经元依赖星形胶质细胞来补充用于传递的谷氨酸池。由于谷氨酸本身具有兴奋毒性，因此在从星形胶质细胞转移到神经元之前，它会被谷氨酰胺合成酶（GS）转化为谷氨酰胺（图 1 - 步骤 3，4）。谷氨酸能神经元表达酶谷氨酰胺酶 1（GLS1），也称为磷酸激活的谷氨酰胺酶（PAG），并将谷氨酰胺转化回谷氨酸（图 1 - 步骤 5）。

图 1：谷氨酸的从头合成发生在星形胶质细胞中。

（1）谷氨酸（Glu）可以从三羧酸循环（TCA cycle）的中间体 α - 酮戊二酸（alpha - KG）合成。谷氨酸脱氢酶（GDH）和天冬氨酸氨基转移酶（AAT）催化 α - KG 与谷氨酸之间的可逆反应。（2）丙酮酸羧化酶（PC）主要在星形胶质细胞中表达，将丙酮酸羧化为草酰乙酸（OAA）以补充 TCA 循环中间体。（3）谷氨酸被谷氨酰胺合成酶（GS）转化为谷氨酰胺（Gln）。（4）谷氨酰胺被转移到神经元。（5）在神经元中，谷氨酰胺被酶谷氨酰胺酶 1（GLS1）转化回谷氨酸。

谷氨酸 - 谷氨酰胺循环

有趣的是，谷氨酰胺的主要部分并非通过从头合成产生。定量上占主导地位的代谢途径是谷氨酸 - 谷氨酰胺循环（图 2），也称为谷氨酸 - 谷氨酰胺穿梭。这个循环是神经元和星形胶质细胞之间合作的一个例子，描述了谷氨酸用于神经传递的循环利用。释放后，谷氨酸主要与突触后膜上的谷氨酸受体结合（图 2 - 步骤 1）。谷氨酸受体有两种不同类型，离子型受体（AMPA 受体 / GluA、海马氨酸受体 / GluK、NMDA 受体 / GluN 受体）和 G 蛋白偶联的代谢型受体（mGluRs）。为了防止因谷氨酸受体过度激活引起的谷氨酸兴奋毒性，星形胶质细胞几乎在谷氨酸释放后立即通过谷氨酸 / 天冬氨酸转运蛋白（EAATs）摄取谷氨酸，主要通过 EAAT 1（也称为 GLAST - 谷氨酸 - 天冬氨酸转运蛋白）和 EAAT 2（也称为 GLT1 - 谷氨酸转运蛋白 1）（图 2 - 步骤 2）。一小部分谷氨酸通过 EAAT 3（也称为 EAAC1 - 谷氨酸 / 天冬氨酸载体 1）被神经元摄取。星形胶质细胞将大部分谷氨酸转化为谷氨酰胺，由谷氨酰胺合成酶（GS）催化（图 2 - 步骤 3）。谷氨酰胺通过钠偶联中性氨基酸转运蛋白（SNATs）被转移到神经元（图 2 - 步骤 4）。在神经元的线粒体中，谷氨酰胺被谷氨酰胺酶 1（GLS1）脱氨基转化为谷氨酸（图 2 - 步骤 5）。循环利用的谷氨酸通过囊泡谷氨酸转运蛋白（VGLUTs）被转移到囊泡中，并为下一轮传递做好准备（图 2 - 步骤 6）。

图 2：谷氨酸能神经元和星形胶质细胞之间的谷氨酸-谷氨酰胺循环。

（1）谷氨酸（Glu）被释放并与离子型和代谢型受体（AMPA 受体 / GluA、海马氨酸受体 / GluK、NMDA 受体 / GluN、mGluRs）结合。（2）谷氨酸主要通过谷氨酸 / 天冬氨酸转运蛋白 EAAT 1/2 被星形胶质细胞摄取，部分通过 EAAT 3 被神经元摄取。（3）星形胶质细胞中的谷氨酰胺合成酶将谷氨酸（Glu）转化为谷氨酰胺（Gln）。（4）突触惰性的谷氨酰胺从星形胶质细胞转移到神经元。（5）谷氨酰胺（Gln）被线粒体谷氨酰胺酶 1（GLS1）转化回谷氨酸（Glu）。（6）谷氨酸通过囊泡谷氨酸转运蛋白（VGLUTs）被转移到囊泡中，并为下一轮传递做好准备。

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