2024年8月26日，来自美国洛伊医学研究所Marin L. Gantner等研究人员合作在《细胞—代谢》杂志上发表了标题为“Serine and glycine physiology reversibly modulate retinal and peripheral nerve function.”的研究成果，发现丝氨酸和甘氨酸生理学能够可逆地调节视网膜和外周神经功能。
全身性代谢紊乱表现在各种组织中（例如， 肝脏、肌肉和脂肪），并呈现不同的疾病症状。 解释这些系统性变化为什么以及如何影响不同的组织导致疾病症状可能有助于阐明疾病机制和确定治疗方法。 黄斑毛细血管扩张症2型（MacTel）是一种导致中心视力丧失的神经退行性视网膜疾病。 MacTel的遗传驱动因素很复杂，但集中在丝氨酸和甘氨酸代谢上，并且患者共享低水平循环丝氨酸和甘氨酸的全身代谢特征。此外，MacTel的氨基酸特征与糖尿病共享许多特征，并且MacTel患者的糖尿病患病率较高，将这两种疾病联系起来。值得注意的是，这两种疾病都会导致视网膜疾病，除了糖尿病，异常丝氨酸代谢还与衰老和年龄相关疾病有关，包括神经退行性疾病10和心血管疾病。因此，了解我们如何恢复丝氨酸稳态可以对更广泛的健康产生重大影响。
丝氨酸参与支持细胞稳态、增殖和功能的许多基本代谢过程。14例如，给小鼠喂食限制丝氨酸和甘氨酸的饮食数月，导致视网膜功能和外周热感觉的年龄依赖性丧失。2这些变化部分是由于丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）产生非典型1-脱氧鞘脂（doxSL）。 DoxSL已显示影响细胞活力、线粒体功能、自噬、鞘氨醇激酶的蛋白水解、和广泛细胞类型中的蛋白质折叠，包括神经元15和视网膜类器官。此外，这些丝氨酸相关的视网膜和感觉缺陷显示表型、代谢、以及MacTel和遗传性感觉和自主神经病变I型（HSAN 1）背景下的遗传重叠，后者由SPTLC 1和SPTLC 2变体引起。 然而，大多数MacTel患者不携带SPT变体，丝氨酸合成途径的遗传变化可能与这些表型更相关。
丝氨酸和甘氨酸是非必需氨基酸，可以（1）通过饮食获得;（2）通过磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）、磷酸丝氨酸氨基转移酶（PSAT）和磷酸丝氨酸磷酸酶（PSPH）催化的反应从葡萄糖从头合成;或（3）通过甘氨酸裂解系统（GCS）和叶酸介导的一碳代谢（通过丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT））再生。 虽然PHGDH在神经胶质细胞和一些上皮细胞中高度表达，但GCS和一碳代谢是在肝脏和肾脏中起作用的主要途径，以将这些氨基酸供应到外周组织。23这种组织特异性从这些途径中跨组织的酶的选择性表达中显而易见。24我们假设这些冗余途径对于维持丝氨酸，甘氨酸，视网膜和周围神经系统内的一碳（SGOC）稳态，并且通过饮食（环境）或遗传单倍性损害它们可以表现为年龄相关的神经视网膜功能障碍。
在这里，我们解剖支持丝氨酸稳态的视网膜代谢途径。 受MacTel基因驱动程序富集SGOC代谢基因的启发，我们通过稳定同位素示踪结合基于质谱的代谢组学来量化视网膜中丝氨酸的各种来源。 我们的数据表明，在小鼠中Phgdh的杂合丢失加剧了丝氨酸限制后的视网膜缺陷，但在没有氨基酸应激的情况下没有表现型，这反映了在视网膜中维持丝氨酸的代谢冗余。 重要的是，数据表明，丝氨酸缺乏引起的视网膜缺陷和热痛觉减退是可逆的。 这些发现确定了影响局部和全身SGOC代谢的关键基因和途径，这些代谢与潜在可逆形式的神经功能障碍相关。
研究人员证明，丝氨酸相关的视网膜病和外周神经病是可逆的，因为在小鼠中补充丝氨酸可以恢复这两种病症。这些数据为神经视网膜功能障碍的遗传和代谢驱动因素提供了分子见解，同时突出了改善这一发病机制的治疗机会。
文章来源：
Esther W. Lim, Regis J. Fallon, Caleb Bates, Yoichiro Ideguchi et al, Serine and glycine physiology reversibly modulate retinal and peripheral nerve function.Cell Metabolism：DOI: 10.1016/j.cmet.2024.07.021, 最新IF：31.373
