大脑中淋巴管与血管相互作用以清除有毒废物的发现，对认知障碍，衰老和阿尔茨海默症等疾病具有重要意义。
摘要：大脑中淋巴管与血管相互作用以清除有毒废物的发现，对认知障碍，衰老和阿尔茨海默症等疾病具有重要意义。
淋巴管网络与血管系统共同作用，调节体液稳态。大脑没有自己的淋巴网络，但是大脑周围的细胞膜（称为脑膜）确实有淋巴管网络。这种脑膜淋巴系统在1787年首次被发现。脑膜淋巴管是否在脑部疾病有作用，就如全身性淋巴管在全身性疾病如癌症中所起的作用一样? Da Mesquita等人在《Nature》上发表的一篇论文中指出，脑膜淋巴管有助于维持脑液中的认知功能和蛋白质的适当水平（这一过程被称为蛋白质稳态）。该发现对正常衰老和阿尔茨海默病等疾病有影响。
在体内，淋巴管排出间质液（ISF）的组织，含有细胞碎片和有毒分子等废物。ISF形成一种富含蛋白质的液体，称为淋巴液，通过淋巴系统循环回血液中。在此过程中，淋巴通过淋巴结过滤，如果检测到异物，可以启动免疫反应。
大脑没有自己的淋巴管。因此，来自大脑主体（薄壁组织）的蛋白质和废物沿着血管壁在ISF内运输，到达脑脊液（CSF），脑脊液循环通过脑膜。有研究表明，蛋白质、代谢废物和其它分子在这些流体可以通过血管壁的运输从大脑中清除，从而通过血脑屏障，这一过程被称为跨血管清除。但尚不清楚脑膜淋巴管是否与清除废物有关。
Da Mesquita 等人通过将一种具有血管损伤的药物注射到小脑延髓池（脑膜腔内充满脑脊液的大空间），来破坏小鼠的脑膜淋巴管。然后，他们将荧光示踪分子施用到小脑延髓池中。在缺乏脑膜淋巴管的小鼠中，示踪剂未到达颈部深部淋巴结，而脑膜淋巴管通常会流向颈部深部淋巴结。同样，在脑实质内注射示踪剂后，颈部深部淋巴结的ISF引流减少。先前的研究表明，向脑脊液中注入高浓度的示踪剂可以使示踪剂沿着血管向大脑扩散，但这种转运也减少了。作者通过几种替代方法证实了这些结果：使用不同的示踪剂; 手术切断颈部淋巴结深处的引流; 并对老鼠进行基因改造，使它们的淋巴管发育受损。
破坏脑膜淋巴管也导致空间定位和恐惧记忆的缺失。大脑的海马体在这些行为中起着关键作用，研究人员发现这个区域的基因表达的变化类似于神经退行性疾病。总的来说，这些实验表明脑膜淋巴管引流脑ISF和脑脊液是正常认知功能所必需的。
这些发现也提出了一个有趣的问题：注射的示踪剂去了哪里？一项研究表明，注入小脑延髓池的示踪剂主要被输送到血液中，其次是进入淋巴系统。同时测量示踪剂运动进入脑膜淋巴管，其他淋巴管（例如颈部）和脑膜淋巴管血液可能会显示损伤是否会导致用于控制脑蛋白质稳态的途径发生变化，从而增加血管跨越血脑屏障去除废物的效果，或者将它们排入脑膜的静脉系统。
Da Mesquita 等人接下来观察到老化引起的脑膜淋巴管直径和覆盖范围的减少，示踪剂从ISF和CSF流入颈部深部淋巴结减少。通过血管内皮生长因子C (VEGF-C)及其受体VEGFR3的信号通路促进小鼠的淋巴血管生长，而通路的损伤导致脑膜淋巴管的缺失。此外，用VEGF-C治疗可增加脑膜淋巴管的直径，改善淋巴引流。与这些发现一致是，使用病毒将Vegf-c基因局部传递到老年小鼠的小脑延髓池中，恢复了脑脊液示踪剂进入颈部深部淋巴结的引流。这种变化伴随着老鼠的空间定位的恢复。
大脑没有自己的淋巴管来清除废物。蛋白质和废物从大脑间质液(ISF)沿着血管壁运输到脑脊液(CSF)，进入覆盖大脑的膜层。Da Mesquita等报道脑膜中的淋巴管排出脑脊液和ISF中含有废物。在一个健康的小鼠鼠大脑中，两种液体的淋巴引流需要血管内皮生长因子C (VEGF-C)和其受体VEGFR3之间的信号传导到位于脑膜淋巴管壁的淋巴管内皮细胞上。蛋白质淀粉样β蛋白（Aβ）与阿尔茨海默氏症有关,主要是通过血管从ISF中清除。在老化过程中，两种血管系统都会受损。脑膜淋巴管直径减小，通过这条途径减少了废物清除量。这个缺陷，以及通过血管受损的间隙，导致Aβ在大脑中积累。
与年龄相关的障碍以及通过血管间隙清除废物，导致Aβ在大脑中积累，这是阿尔茨海默氏病的一个标志。Da Mesquita及其同事研究了在两种阿尔茨海默病小鼠模型中消融脑膜淋巴管的效果，其中Aβ在神经元中产生并分泌到ISF中。消融导致脑膜中Aβ的积累，促进脑实质中Aβ的沉积和认知缺陷。作者还表明Aβ在阿尔茨海默病患者的脑膜中积累，指出这些发现对人类的潜在相关性。
（血脑屏障功能障碍-药物输送的影响）
值得注意的是，研究人员发现，当脑实质中Aβ沉积首次变得明显时，小鼠模型在脑膜淋巴管中没有发生任何明显的结构或功能变化。病毒传递Vegf-c在这个时间点无法预防任何一种模型中的认知障碍，这表明这些动物的早期Aβ沉积和认知障碍是由另一种清除途径的破坏引起的，最有可能是经血管清除。随着年龄的增长，经血管清除途径逐渐恶化，脑膜淋巴系统可能会承受越来越大的负担。如果达到淋巴系统的容量，这可能导致Aβ以及ISF和CSF中的其他蛋白质的淋巴引流错误。因此，脑膜淋巴管和血管之间的动态关系似乎调节了大脑中的蛋白质稳态。
未来的工作应该致力于提高我们对大脑清除废物的途径的理解，ISF和CSF如何流入脑膜淋巴管，以及这些淋巴管如何与血脑屏障上的血管相互作用。这些分析将为认知、神经退化和老年痴呆症的研究开辟新的方向。促进淋巴管局部生长的策略有可能通过脑膜淋巴管改善脑组织蛋白稳态的清除，并可能减轻Aβ的沉积。针对脑膜淋巴管的治疗是否也可以改善随年龄增长而受损的血管功能，以及增强血脑屏障的清除是否可以改善淋巴引流功能还有待确定。
