2024年12月26日，来自浙江大学王福俤等研究人员合作在《细胞—代谢》杂志发表了标题为“Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity. ”得研究成果，发现脂肪细胞来源的铁死亡信号减轻肥胖。
•肥胖患者脂肪组织中的铁死亡特征较低
•脂肪 Acsl4 过表达或 Fth 缺失通过铁死亡信号转导减轻肥胖
•脂肪细胞中的铁死亡信号传导通过 HIF1α-c-MYC-PGC1β 轴减少脂质沉积
•5,15-DiHETE 诱导脂肪细胞中的铁死亡信号转导以增强产热
肥胖是一种全球性的流行病，其特征是能量储存过度超过能源利用的慢性状态。脂肪组织在肥胖期间储存多余的营养物质，重新配置全身代谢并增加代谢紊乱的风险。1因此，更好地了解脂肪稳态将有助于制定管理肥胖的新策略。
据介绍，铁死亡是一种依赖铁且亲脂性的细胞死亡形式。然而，铁死亡在脂肪组织功能和活性中的作用仍不明确。
铁死亡是一种依赖于膜脂质的铁依赖性脂质过氧化的细胞死亡形式，与多种疾病有关。要发生铁死亡，含有多不饱和脂肪酸 （PUFA） 的特定膜脂质必须经过氧化，并且必须破坏清除氧化脂质的自然机制。酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4 （ACSL4） 是一种重要的铁死亡促进剂，因为它将游离的 PUFA 掺入膜中以促进其过氧化。相比之下，谷胱甘肽 （GSH） 过氧化物酶 4 （GPX4） 作为核心铁死亡抑制因子，因为它利用还原的 GSH 来消除磷脂氢过氧化物，GSH 通过磷脂被氧化成谷胱甘肽二硫化物 （GSSG）。
支持铁死亡在脂肪稳态中的作用的一个证据是铁死亡激动剂在脂质相关研究中的作用。例如，可以诱导铁死亡的补铁会激活脂肪酸β氧化并增加线粒体功能，最终减少小鼠的脂肪量；然而，尚未研究在此过程中是否发生铁死亡。相反，通过消耗转铁蛋白受体 1 来阻止脂肪组织中特异性地吸收铁，从而抑制棕色脂肪组织 （BAT） 中的产热作用。此外，核心铁死亡抑制因子 GPX4 在脂肪细胞的分化中是必不可少的，表明在体外脂肪细胞分化过程中减少脂质过氧化的需求不断增加。然而，敲除脂肪细胞中的 Gpx4 仅对脂肪稳态产生适度影响，表明存在除 Gpx4 之外的替代和/或冗余途径。这些途径可能包括铁死亡抑制蛋白 1 （FSP1）-辅酶 Q10 （CoQ10）-NAD（P）H 轴或由铁蛋白重链 （FTH） 和铁蛋白轻链 （FTL） 组成的规范铁螯合系统。然而，这些途径在脂肪组织中是否具有生理相关性仍然是一个悬而未决的问题。
机制上，研究人员发现5,15-二羟基二十碳四烯酸（5,15-DiHETE）激活铁死亡信号，导致缺氧诱导因子-1α（HIF1α）的降解，从而解除由c-Myc-过氧化物酶体增殖因子激活受体γ辅激活因子-1β（Pgc1β）通路调控的产热程序的抑制。这些研究结果表明，激活脂肪组织中的铁死亡信号可能有助于，预防和治疗肥胖及其相关的代谢性疾病。
研究人员表明铁死亡激动剂引发的铁死亡信号传导减少了原代脂肪细胞和高脂饮食 （HFD） 喂养小鼠中的脂肪堆积。此外，研究人员发现 ACSL4 和 FTH 都调节 HFD 喂养小鼠的铁死亡信号传导和脂肪扩增。铁死亡信号转导的这种作用是由于它能够上调脯氨酰羟化酶结构域 2 （Phd2），从而破坏缺氧诱导因子-1α （HIF1α） 蛋白水平的稳定性，从而增强由 c-Myc-过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子-1 β （Pgc1β） 通路调节的产热程序。总之，这些发现表明，靶向脂肪细胞中的铁死亡信号传导可能作为减轻肥胖的潜在策略。
研究人员发现肥胖个体和小鼠的脂肪组织中铁死亡标志物较低。进一步研究发现，非致死剂量的铁死亡激动剂通过激活铁死亡信号，显著减少了原代脂肪细胞和高脂饮食（HFD）喂养小鼠的脂质积累。值得注意的是，脂肪细胞特异性过表达酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（Acsl4），或删除铁蛋白重链（Fth）可以通过激活铁死亡信号，保护小鼠免受HFD诱导的脂肪扩展和代谢紊乱。
文章来源：
Xue Wang, Qian Wu, Meijuan Zhong et al,Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity. DOI: 10.1016/j.cmet.2024.11.010,Cell Metabolism：最新IF：31.373
